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1、,实验诊断学与循证医学,上海交通大学医学院附属仁济医院检验科 熊立凡,实验标本来源：离体（说明影响因素多）实验理论依据：生理学、病理学和临床 相关学科（说明涉及学科交叉多）实验方法依据：物理学、化学、生物学 为基础，现代计算机和自动化技术，全自动化流水线，床边检测（POCT）（说明方法学复杂，不同方法，检测结果可能有较大变异）。,实验诊断学概念-1,实验结果判断“正常”或“异常”（提示在机体动态变化中，仅凭任何1次检查不足以可靠反映机体真实变化）实验最终目的 选用于疾病诊断、治疗、监测、预后，健康普查、疾病预防、科研（提示实验诊断项目在临床应用不同方面应用价值不同）,实验诊断学概念-2,实验诊
2、断学现状-1,实验诊断项目数量：已达1000项以上实验诊断项目的应用缺乏评价*疾病虽有“诊断标准”*但处于相对非规范化的静态*临床匮乏对新、旧实验诊断项目优 劣评价的证据,临床实验室、检验人员：注重实验技能，仪器更 新；忙于常规检测，临床结合少临床医生：重治疗干预，忽实验诊断评价研究诊断试验：研究薄弱，数量少，方法缺陷,实验 设计乏“金标准”或不全现代疾病谱：发生改变，实验诊断面临新挑战,实验诊断学现状-2,现代临床实验诊断面临挑战 挑战之一：难以选择有效检验诊断项目 挑战之二：难以选择有效检测方法 挑战之三：难以判断新检验项目的临用价值 循证医学（EBM）、循证检验医学（EBLM）的问世，为
3、应对挑战提供了强有力的武器。,实验诊断学现状-3,【按使用频率】频率高常规试验频率低特殊试验,关于实验诊断项目分类-1,关于实验诊断项目分类-2,【按使用功能分类】筛检试验：要求准确、快速、有高灵敏度，不漏诊，尽可能避免假阳性确诊试验：要求高特异性，不误诊健康人或非目标疾病，尽可能避免假阴性,概念 循证医学（EBM）出现以“循证”冠名的临床学科 循证实验诊断学（evidence-based laboratory diagnostics，EBLM）,关于循证医学和循证实验诊断学,关于循证医学和循证实验诊断学,循证医学核心要求 在对患者作出新的医疗决策的过程中，必须“审慎、明确和明智地运用当前所能
4、获得的最佳证据”。循证医学思维本质 永远追求最好的：证据、方法和结果*动态的金标准*,循证实验诊断学 以“当前最佳证据为基础”规范实验诊断项目选用和文献评价 向临床提供实验诊断项目的 最可靠证据 最有益效能 最合适信息（成本-效果、患者接受度，等）,关于循证医学和循证实验诊断学,关于循证医学和循证实验诊断学,循证实验诊断学原则追求实验数据高质量（诊断的精密度和准确性）合理运用实验检测数据（改善临床结局）树立唯物辨证诊断理念（基于实验诊断临床问题的研究，不断更新，止于至善）,关于循证医学和循证实验诊断学,EBM和EBLM实施者 最佳证据提供者（doer）指提供最佳证据、具学术造诣的临床流行病学家
5、、临床各专业的专家、临床统计学家等。最佳证据应用者（user）指临床上一切联系实际问题、运用最新最佳证据的各种医务人员。,关于循证医学和循证实验诊断学,循证医学与传统医疗实践的重要区别（Guyatt）系统收集证据：优于非系统的临床观察证据以患者最终结局作为判定试验效果：优于仅依 据生理学原理制定的试验指标熟练解释医学文献：是医师的一项重要技能医师对患者评价个体化：优于专家对患者意见,循证医学科学性 循证医学提供的“最佳证据”是动态的：*不仅可以否定现有的“金标准”（gold standard）*而且现有的“金标准”会被未来更准确、更有效、更有说服力的新证据所取代。,关于循证医学和循证实验诊断学
6、,关于循证实验诊断学现状 循证医学 在临床治疗干预方面Cochrane图书馆：已经积累了数量可观研究数据Cochrane 国际循证医学中心和协作网：虽1994年设立了“筛检和诊断试验方法学组”（Screening and Diagnostic Tests Methods Group，SDYMG），但2005年刚处于启动阶段,关于循证医学和循证实验诊断学,2005年 Cochrane中心将正式启动对循证实验诊断学文献研究 组织者：国际临床化学联合会（IFCC）时间：2005年9月21日24日 地点：匈牙利布达佩斯（Budapest）内容：循证检验医学会议（以“筛检和诊断试验方法学组循证实验诊 断
7、学委员会”的名义，组织召开）,关于循证医学和循证实验诊断学,Price：诊断性试验最后目标是调查临床有效性或试验结果的实用性，然而，困难在于难以：判定试验的必要性（难以提出恰当问题）根据试验结果作出临床决策 在明确决策后是否采取相关的医疗实践 实施“提出问题、检验结果、作出决策、采取行动”这一理论上的流程 投入循证实验诊断学研究的财力和人力，远不及对临床治疗干预的研究！,关于循证医学和循证实验诊断学,关于循证医学未来 循证医学已经倡导：应尽量利用经随机对照试验系统评价后的结 论指导临床决策 从系统评价Meta分析得出影响患者最终结局 的最佳临床证据未来循证医学还必须：清楚地列举和权衡临床决策利
8、弊 让患者明白什么是最佳方案和各种诊治方案 的利弊，并由患者选择决策。,关于循证医学和循证实验诊断学,Sackett：未来20年最重要的发展，将是传播随机对照的系统性评价、为临床第一线提供有用的诊治信息，帮助临床医师应用和实施循证医学,关于循证医学和循证实验诊断学,Cochrane循证医学中心对企业介入循证医学的规定：“如由企业资助临床评价，则必须加以注明”体现了循证医学证据的科学性正是在于其实施过程的客观独立性。,关于循证医学和循证实验诊断学,1循证实验诊断学是实验诊断学发展契机 现代医学，已从临床症状和体征诊断，更多地依赖于实验诊断，循证实验诊断学的出现将成为实验诊断学发展的强大动力。,关
9、于实验诊断学的发展思路,2实验诊断学家与临床医学家密切合作 评估：实验诊断项目（循证医学法）明确：有重大临床价值的实验诊断项目 淘汰：临床应用效果差的实验诊断项目 组合：合理的实验诊断项目 探讨：实验诊断项目的成本-效果/效益 目标：所选用的实验诊断项目*医生接受*政府采纳*患者受益又喜欢！,关于实验诊断学的发展思路,3实验诊断学走向规范化原则：按循证医学思维，实施循证实验诊断学 方法：循证实验诊断学主要任务是：制订和规范实验诊断学各种类型的研究、设计原则,关于实验诊断学的发展思路,循证实验诊断学主要研究领域是：诊断试验（diagnostic tests）结局研究（outcomes resea
10、rch）决策制定（decision-making）卫生技术评估（health technology assessment）,关于实验诊断学的发展思路,规范实验诊断学研究的过程：5个步骤：1.提出临床需要解决实验诊断的问题 2.收集实验诊断临床相关的文献 3.评价实验诊断证据的有效性和有用性 4.对患者实施新的临床实验诊断决策 5.评价新的临床实践中的实验诊断项目,关于实验诊断学的发展思路,关于实验诊断学的发展思路,规范实验诊断学研究的“综述”方法（1）学习“系统综述”方法,关于实验诊断学的发展思路,表 系统综述与传统综述的区别,循证医学的先驱 Archie Cochrane（1909-1988
11、，英国内科医生，临床流行病学家）“应用随机对照试验之所以重要，因为它比其他任何证据更为可靠“（此催生了循证医学诞生）”“应根据特定病种/疗法，将所有相关的随机对照试验联合起来进行综合分析，并随新的临床试验不断更新，以便得出更为可靠的结论”,关于实验诊断学的发展思路,关于实验诊断学的发展思路,应用随机对照试验（RCT）的系统综述（SR）或荟萃分析（meta-analysis）的可靠证据指导临床实践*RCT：是国际公认的前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲对照研究，也是临床诊断试验效果评价的“金标准”*Cochrane协作网系统综述评价：平均质量高于普通评价系统，是循证医学高级别的证据之一,（2）
12、学习文献检索方法：计算机辅助文献检索是实践循证实验诊断学、获取系统综述信息应掌握核心技能之一。选择计算机检索系统，主要有 Cochrane Library OVID MEDLINE EMBASE PubMed CBMdisc,关于实验诊断学的发展思路,关于实验诊断学的发展思路,多元搜索引擎有*SUMsearch（http:/sumsearch.uthscsa.edu）：包括：PubMed、Cochrane、美国临床实践指南检索系统（National Guideline Clearinghome,NGC）等。*TRIP（http:/）：与70个以上资源库链接。,关于实验诊断学的发展思路,经评价的
13、医学信息搜索引擎有 OMNI(Organising medical networked information，http:/omni.ac.ak)Medical matrix(http:/www.medmatrix.org.index.asp),4规范实验诊断学研究的评价指标 评价诊断试验项目技术质量和临床诊断准确性：*对各种实验方法的灵敏度（S）、特异性（Sp）等技术指标进行规范化评价*对用于疾病的实验诊断项目在灵敏度、似然比（LR）等诊断性能指标进行评价,关于实验诊断学的发展思路,表 诊断试验的统计模式,关于实验诊断学的发展思路,表 诊断试验性能评价,关于实验诊断学的发展思路,关于实验诊断
14、学的发展思路,表 诊断试验性能评价（续1）,关于实验诊断学的发展思路,表 诊断试验性能评价（续2）,注：a，真阳性；b，假阳性；c，假阴性；d，真阴性,关于诊断性能指标特点：*灵敏度和特异性 是最基本、必须具备的独立指 标，不受患病率影响。*诊断性能 其他指均来自S和Sp的计算。*预测值 高低常取决于患病率。*似然比 同时反映S和Sp的复合指标，比S和Sp 指标更稳定。,关于实验诊断学的发展思路,临床实践中似然比应用的粗略判断原则：,表 临床实践中似然比应用的粗略判断原则,关于实验诊断学的发展思路,关于金标准 金标准是指当前公认的诊断疾病最可靠的标准方法，可正确区分“有病”或“无病”。当新试验
15、实际上更优于传统“金标准”方法时，应采用最新的病理生理知识去更新传统的“金标准”国内对1996年2000年中华医学检验杂志论著栏发表的有关诊断试验的111篇文章进行统计，有金标准盲法比较的为65篇，占58.5%。,关于实验诊断学的发展思路,关于实验诊断学的发展思路,关于诊断试验临床实用性评价:指所获证据的诊断试验是否能鉴别目标疾病和非目标疾病，其鉴别诊断的的临界点是什么，如果使用此试验或不使用此试验，对目标疾病的结局有何不同。受试者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）常被用来决定诊断试验鉴别诊断的最佳临界点（图1）。,关于诊断试
16、验临床实用性评价:指所获证据的诊断试验是否能鉴别目标疾病和非目标疾病，其鉴别诊断的临界点是什么，如果使用此试验或不使用此试验，对目标疾病的结局有何不同。受试者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）：常被用来决定诊断试验鉴别诊断的最佳临界点。,关于实验诊断学的发展思路,（4）关于诊断性研究证据分级：证据应从最强到最弱分级。,关于实验诊断学的发展思路,关于实验诊断学的发展思路,表 临床诊断性研究证据分级,关于实验诊断学的发展思路,（续）,临床医学指南现状 国外：法国100个，北欧、挪威70个；芬兰700余个。英国、澳大利亚、荷兰、美国
17、开始依据循证医学证据，制订临床实践指南 我国：临床医学指南数量还不多,关于实验诊断学的发展思路,现有医学诊断指南的缺陷 常缺乏实验诊断项目评估的详细资料，原因有：*实验室之间检验性能和参考值有明显差异*实验诊断项目缺少临床评估的可靠性研究*能助临床医师直接诊断疾病的实验诊断项目很少*在非选择性患者群中，检验的阳性预测值较低,关于实验诊断学的发展思路,关于实验诊断学的发展思路,制定循证实验诊断指南的依据 一方面：好的指南必须使用循证医学的原则和方法。但是 另一方面：面对临床的复杂问题，并不是都能获得高质量的证据。,关于实验诊断学的发展思路,临床循证指南的证据分级*循征临床指南应包括对证据分级的建
18、议。*但是，临床指南中不少建议基于非随机临床研究，有的不能获得最好的证据，因此，常使用协商后达到的共识性指南（consensus guideline）,关于实验诊断学的发展思路,临床指南对患者的利弊*“利”：临床指南可提供患者相对规范性的诊治建议，患者无论到何地或哪级医疗机构就诊，都可能得到类似的处理和治疗*“弊”：如临床指南中的建议缺乏证据，或对证据作出错误解释，将对患者产生系列误导,循证实验诊断学的研究举例,关于急性心肌梗死的实验诊断指标 表 急性心肌梗死组诊断性能指标（g/L。牛华等，2004）,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,AMI 组79例；非AMI组80例（不稳
19、定心绞痛、心绞痛、缺血性心肌病、冠心合并心衰）,循证实验诊断学的研究举例,心肌标志物 cTn 的S和Sp不断提高，已为检测心肌坏死的“金标准”。对复发性心肌梗死的诊断，检测CK-MB更为有效。表 心肌梗死血清标志物的特征（Goldman L，等，2004）,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,关于肾小球滤过功能试验的“金标准”（李萍，等，2004）方法：采用外源性和内源性标志物测定 结论：建议仍采用酶法测定肌酐 在肌酐研究中，宜选菊粉（目前“金标准”）或99mTc-DTPA为其诊断参考标准。,循证实验诊断学的研究举例,表 不同诊断方法在肾小球滤过功能损伤诊断中的比较,注：铬-乙
20、二胺二乙酸（51Cr-EDTA）、锝-二乙烯三乙胺五乙酸（99mTc-DTPA）,循证实验诊断学的研究举例,表 不同肌酐测定方法在肾小球滤过功能损伤诊断中的比较（李萍，等，2004）,循证实验诊断学的研究举例,关于静脉血栓形成测定D-二聚体的价值（Bates 等，2001）方法：4个大学医学治疗中心，595例疑为静脉血 栓症者结果：DD阳性似然比（+LR），为1.32.2 阴性似然比（-LR），为0.00.25 表明：DD阳性，不能作为静脉血栓症纳入诊断 DD阴性，可作为静脉血栓症排除诊断,循证实验诊断学的研究举例,*英国血液学标准化委员会血栓于止血分会，2000：DD阴性，可用于排除VTE的
21、诊断，因而不必再作影像学检查。*Bounameaux H 研究ELISA法急诊肺栓塞（PE）患者DD检测，2003：结果：DD检测对急诊PE患者S高、Sp低；年龄 70岁的患者，DD的诊断Sp更低（14%）结论：DD检测仍不能作为诊断PE的独立试验，只 能作为整体诊断的一部分,循证实验诊断学的研究举例,DD不同检测技术诊断临床VTE的准确性（转自周健贤：DD在急诊医学的应用：静脉血栓栓塞症的排除.meta-analysis.Ann Intern Med.2004；140：589602）,注：文献：怀疑DVT：49份，怀疑PE：31份,循证实验诊断学的研究举例,关于肿瘤标志物的临床应用 迄今为止
22、，大多肿瘤标志物（TM）用于已知肿瘤疾病的预后和监测，几乎均难以用于疾病的筛检。开展肿瘤标志物的临床应用循证实验诊断学研究更必要、更迫切。,循证实验诊断学的研究举例,表 已被证明有临床诊治价值的肿瘤标志物（Goldman L，等，2004）,1亚洲地区肝炎患者，用超声波检查加AFP检测，有诊断价值；但在西方国家，无支持诊断的证据。,循证实验诊断学的研究举例,关于手术前患者止凝血筛检试验 循证实验诊断学评价 大多数研究证据表明，不必将止凝血筛检试验作为常规试验来预测手术患者临床出血。但是，这些研究证据均为观察性研究，因此，循证证据的等级较低。,循证实验诊断学的研究举例,出血时间临床应用价值的重新
23、评价 研究内容 美国Rodgers、Levin查阅了862篇文献，对具有近百年悠久历史的出血时间（BT）的临床价值作荟萃分析。结论 1.BT试验，即使使用“标准化”的方法，不能反映出血危险性；BT测定结果异常，并不比病史、症状、体征或其他试验指标更有预测出血的意义。2.尚无证据支持BT是预测出血或评价疗效有用的指标。3.BT不能作为体内血小板功能的特异性试验。,循证实验诊断学的研究举例,出血时间临床应用价值的重新评价 中华医学会血液学分会血栓与止血学组和中华医学会检验分会临床检验学会议一致认为：临床上不必要求所有患者常规检测BT，但遇疑有vWD、血小板功能异常、低（无）纤维蛋白原血症、血小板减
24、少症以及临床应用肝素、阿司匹林、尿激酶等时，需作BT测定。第七届全国血栓与止血学术会议建议：不再用BT作为术前常规试验。,循证实验诊断学的研究举例,表 出凝血筛检试验应用的临床依据和证据等级（Eckman MH，等，2003）,循证实验诊断学的研究举例,关于静脉和动脉血栓形成实验室指标选择 作者 美国马萨总医院病理科 哈佛医学院病理科 荷兰Maastricht大学临床流行病学系 方法 30位专家，在广泛阅读文献和现行临床实践的基础上，轮 流评阅手稿草案和提供初步建议，然后会仪讨论。如参会者有28位专家达成共识，则所提建议被正式接受。,循证实验诊断学的研究举例,证据水平及定义水平1：依据源于1个
25、或多个设计良好的前瞻性研究水平2：依据源于回顾性研究或多种个别研究水平3：依据源于独立的个别研究和/或医师专家的共识,循证实验诊断学的研究举例,表 静脉血栓形成的试验选择：试验和临床应用目的相结合的证据水平（EM Van Cott，等，2002）,循证实验诊断学的研究举例,静脉血栓形成的试验选择结论 对PC、PS、AT缺乏或联合缺乏的检测，可影响对抗凝治疗的持续时间的决策或采取预防性措施的决策。,静脉血栓栓塞症：选用实验诊断项目建议,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,动脉血栓形成的试验选择结论*AT危险性的实验室检测指标不同
26、于静脉高凝的检测指标。*主要不同的检测指标之一是胆固醇增高，是与动脉粥样硬化相关的动脉血栓形成的危险因素。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）减低，则危险性减低。*建议：20岁以上的成年人，每5年检查1次空腹脂肪代谢项目（总胆固醇、LDL-C、HDL-C和三酰甘油脂）的测定。抗磷脂抗体与VT和AT均相关，抗心磷脂抗体增高者，心肌梗死危险性增高。,循证实验诊断学的研究举例,结论C反应蛋白：正如在各种患者群如MI或不稳定心绞痛，CPR似可 预测在健康人的未来冠状动脉疾病的危险性（证据水平1）脂蛋白（a）：绝大多数前瞻性研究显示，脂蛋白（a）与MI或 动脉粥样硬化疾病有关。但在何种人应进行检测，还无明确
27、 的共识（证据水平1）雌激素：用雌激素治疗可降低脂蛋白，但要确定此疗法对血栓 危险性尚需进一步研究（证据水平1）,循证实验诊断学的研究举例,动脉血栓栓塞症：选用实验诊断项目建议,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,神经血管性血栓形成 脑血管系统、特别是动脉缺血性卒中、暂时性缺血性发作或脑静脉血栓形成：*胆固醇增高、高密度脂蛋白降低或其他脂蛋白异常：对血栓形成的危险性，不及对MI与这些指标之间的关系那样完全了解*CRP：预测卒中危险性的意义，与CRP预测MI的危险性相似*Lp（a）：难以作出建议,循证实验诊断学的研究举例,表 神经系统血栓栓塞症选用实验诊
28、断项目建议,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,关于糖尿病的循证实验诊断指南（美国糖尿病协会制定American Diabetes Association，ADA，2002年）“糖尿病诊断和处理：实验室分析指南和建议”,循证实验诊断学的研究举例,表 糖尿病诊断实验室项目分析指南和建议（Sacks DB，等）,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,循证实验诊断学的研究举例,对EBM的不同看法Eysenck H 教授 荟萃分析把对不同原因、不同时间、不同地点和不同人群中进行的研究结果放在一起，违背了他对质量的理解。Weil A 博士（世界著名综合医学权威、亚利桑那大学综合医学主任）*循证医学并不能取代临床经验、临床技能和临床资料；*如果给患者试用的方法已经很管用，就无需进一步证据、也无需阅读随机双盲试验报告；*医学研究人员可从容等待科研结果的出现，而医师需要立即面对患者进行诊治,结束语（本人的观点）科学统计数量愈多、排除偶然性 因素愈多，对真理的认识愈深。EBLM将临床实验诊断的经验上 升到科学的高度，可解决现代实 验诊断学所面临的困惑和挑战。,欢迎讨论、争鸣、指正 衷心谢谢各位,
