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1、,急性冠脉综合症抗栓治疗出血与血栓平衡之道李田昌中国人民解放军海军总医院,目录,抗血小板治疗的出血风险,如何平衡出血 vs 缺血,3,出血对临床结局的影响,1,2,抗血小板治疗使血栓高危人群获益,ATC.BMJ.2002;324(7329):71-86.,一项纳入287个随机临床研究的meta分析结果显示，抗血小板治疗显著降低了五类血栓高风险人群血管事件的发生率。,抗缺血治疗遭遇出血风险,Ferreiro JL.Thromb Haemost.2010 Jun;103(6):1128-35.,不同抗血小板药物的出血事件发生率,荟萃分析，1988-2002年发表的51个临床试验，共338191例患
2、者,Serebruany VL.Am J Hematol.2004 Jan;75(1):40-7.,抗血小板治疗使ACS患者出血风险增加,Wiviott et al.N ENGL J.2007;357:2001-2015,然而，抗血小板治疗在减少血栓事件发生，带来巨大临床获益的同时，也给患者造成了出血的风险。,TRITON-TIMI38研究表明新型抗血小板药物普拉格雷相比氯吡格雷在降低血栓形成风险的同时，大/严重出血率也相应增加。,GRACE：ACS患者发生大出血的高危因素,Moscucci M.Eur Heart J.2003;24:1815-23.,纳入24045例ACS患者的GRACE研
3、究分析指出高龄、女性、出血病史及肾功能不全与出血风险高独立相关,抗血小板治疗在降低ACS患者缺血风险的同时增加了出血的风险；ACS患者的出血与多种因素相关，如高龄、女性、肾功能不全和出血史等；,目录,抗血小板治疗的出血风险,如何平衡出血 vs 缺血,3,出血对临床结局的影响,2,1,出血定义的制定元素,出血定义,临床元素：颅内出血血肿,实验室元素：Hgb降低,临床结局元素：血流动力学异常输血致命性,严重度分级,Sunil VR,presented in 2010TCT.,不同程度出血的定义有差异,不同程度出血对ACS患者的危害不同,Eikelboom JW.Circulation.2006;1
4、14(8):774-82.,一项来自OASIS Registry,OASIS-2 和 CURE的34146例患者的研究分析：出血严重程度增加，患者死亡率增加,ACS出血越严重患者死亡风险越高,一项来自PURSUIT,PARAGON A,PARAGON B,GUSTO IIb NST临床分析数据，纳入26,452 患者的研究分析，指出ACS出血导致严重死亡率,出血严重程度30天死亡率30d 死亡率/MI6m 死亡率轻度出血*1.61.31.4中毒出血*2.73.32.1严重出血*10.65.67.5*Bleeding as a time-dependent covariate,Rao SV,et
5、 al.Am J Cardiol.2005 Nov 1;96(9):1200-6.Epub 2005 Sep 12,大出血增加ACS患者住院期间的死亡风险,大出血增加ACS患者30天的死亡率,分析自OASIS和CURE的34146例ACS患者，出血患者在30天时的死亡风险比在初期无出血患者增加5倍。,住院期间，因大出血导致的患者病死率明显高于未出血患者,Eikelboom JW.Circulation.2006;114(8):774-82.Moscucci M.Eur Heart J.2003;24(20):1815-23.,大出血对ACS患者的远期预后有不良影响,OASIS5试验：大出血NS
6、TE-ACS患者远期死亡率、心肌梗死和卒中远期风险显著增加。,大出血对ACS患者远期预后有不良影响,Eikelboom JW.Circulation.2006;114(8):774-82.,TIMI：大出血增加PCI患者死亡率,一项对10974例PCI患者的回顾性分析研究结果显示：大出血增加了PCI患者住院死亡和1年死亡的风险。,Kinnaird TD.Am J Cardiol.2003;92(8):930-5.,GUSTO：严重出血显著增加ACS患者30天死亡率,分析自GUSTO IIb,PURSUIT 和PARAGON A&B的26452例ACS患者，出血增加患者30天死亡风险，且与严重程
7、度相关。,Rao SV.Am J Cardiol.2005 Nov 1;96(9):1200-6.,颅内出血是最主要的致命出血,一项对18,624位ACS患者发生出血并发症的分析结果显示：致命出血主要为颅内出血1,1.Becker RC.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2933-44.2.Lamberts M,et al.Circulation.2012;126(10):1185-93,发生致命出血患者比例%,一项纳入11480例患者的抗血小板治疗研究中，发生致命出血的部位主要为颅内、胃肠道，其中颅内出血为主要致命出血2,Non-CABG相关性出血增加ACS患者远期死亡
8、率,ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性Non-CABG相关性大出血：存在持续影响，1年时仍具显著性,CABG-冠状动脉旁路移植术，我国多为non-CABG相关出血患者,Mehran R.J Am Coll Cardiol.2010;55(23):2556-66.,小出血影响患者远期临床结局和治疗用药,小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加,Circulation 2009;119:987-995,P=0.001,P0.001,滋扰性出血降低抗血小板治疗效果,对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示：滋
9、扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性,Roy P,et al.,Am J Cardiol.2008;102:1614-1617.,32.4%发生出血事件（n=837),DES后双联抗血小板患者（n=2360),11.1%滋扰性出血患者停用了氯比格雷,ACS患者出血越严重，患者死亡风险越高；大出血对于ACS患者住院期间及出院后长期的预后有着不良的影响；颅内出血是最主要的致命出血；Non-CABG相关出血是中国患者最常见的出血类型，会增加患者远期的死亡率；小出血影响ACS患者服药依从性，并影响远期的临床结局；,目录,抗血
10、小板治疗的出血风险,如何平衡出血 vs 缺血,1,出血对临床结局的影响,3,2,出血认知深化，促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变,临床研究设计更新,治疗理念变迁,出血危害的认知不断深化,抗栓治疗出血与缺血平衡的严峻挑战,出血vs缺血的平衡主要取决于两方面,根据PCI前出血风险制订治疗策略可降低出血,NCDR注册研究中，按PCI前出血风险度进行分层发现：出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险,M,C,BC,B,Low(1%),M=Manual comp.C=Closure only B=Bival onlyBC=Bival+closure,P0.001 for a
11、llintra-risk groupcomparisons,M,C,BC,B,Intermediate(1-3%),M,C,BC,B,High(3%),Intermediate N=746,727,*NCDR bleeding risk 3%,Low*N=475,152,High N=301,056,JAMA，2010;303:2156-2164,出血评估的有效工具,抗栓治疗出血与缺血平衡的严峻挑战,出血vs缺血的平衡主要取决于两方面,对出血的处理不能简单停留在停用抗血小板治疗,32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒
12、中风险(14.3%vs 用药者7.8%，P0.0001),N=26,451，入选自PURSUIT,PARAGON A&B，SYNERGY,PCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件,Am Heart J.2010;160:1056-1064.e2.,出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素,制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素,Eur Heart J.2003;24:1815-1823.,高龄、肾功能不全显著增高出血危险,老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡,出血与缺血直接影响临床
13、用药决策,2009年进行的一项调查发现：弃用普拉格雷的原因：出血担忧居第1位，约43%,Wiviott SD et al NEJM 357:2001,2007,指南和权威机构对抗栓药物决策基于出血与缺血风险权衡,因ACS行PCI植入支架(BMS或DES)的患者应予普拉格雷10mg/日至少12个月(IB)。如果出血所致死亡危险超过抗血小板治疗带来的预期疗效，应考虑尽早停药（IC）拟PCI的STEMI患者，存在既往卒中和TIA病史者不推荐普拉格雷作为双联抗血小板治疗的方案。（III C）,2009年STEMI和PCI合并更新鉴于高出血风险对普拉格雷适应症和禁忌症均给出明确推荐,FDA对普拉格雷出血
14、危险给出黑框警示,出血 v.s.缺血的平衡：指南推荐,ESC 2011 NSTE-ACS指南推荐GRACE和CRUSADE评分,出血 v.s.缺血的平衡：指南推荐,出血防治指南推荐,2011ESC NSTE-ACS指南,出血风险评估和防治措施进入指南推荐,2007年ESC UA/NSTEMI指南：,Eur Heart J.2007;28:15981660.Eur Heart J,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq277,2010年ESC 心肌血运重建指南强调：,出血导致结局恶化，可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用UFH和LMWH基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡动脉通路PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症如在导管室，应选择下游使用GP IIb/IIIa抑制剂，而不是上游,小结：重视抗血小板治疗过程中的出血问题,谢谢！,
