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1、蒋立新 中国医学科学院 阜外心血管病医院中国协和医科大学 心血管病研究所,-受体阻滞剂在冠心病中的应用,蒋立新,报 告 提 纲,-受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用-受体阻滞剂在心梗后二级预防中的应用-受体阻滞剂在稳定、不稳定性心绞痛中 的应用,蒋立新,-阻滞剂在急性心肌梗死中的应用-Gteborg Metoprolol Trial-CCS-2/COMMIT-在溶栓、PTCA、Stent背景下的意义,蒋立新,报 告 提 纲,How?急性心梗时-阻滞剂的具体应用 Why？急性心梗时-阻滞剂的使用策略 What?临床研究证据,蒋立新,AMI时美托洛尔的使用方法,用药前如果病人心率不小于60bpm，收
2、缩压不低于100mmHg，PR间期不超过240ms，应尽早用药 每2分钟缓慢推注1支5 mg 美托洛尔，期间观察3-5分钟，如果心率不低于50bpm，收缩压不低于90mmHg，继续静注第二支、第三支，总量15 mg 静推完成15分钟后，如果病人血压在90mmHg以上，心率在50bpm 以上，即开始给口服普通片剂美托洛尔，50mg/片，q6h，总量200 mg，用2天；从第3天普通片剂100mg，bid，或控释片200mg qd 长期维持,*Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23,蒋立新,静脉美托洛尔治疗急性心肌梗死的作用,缩小梗死面积，挽救
3、缺血心肌 减少室颤等恶性心律失常和电、机械分离 预防早期心脏破裂 显著减少心肌氧耗，明显减轻胸痛症状 抑制脂肪分解，减少血中游离脂肪酸浓度,蒋立新,治疗AMI时美托洛尔的治疗策略,急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大 的-受体阻断作用；冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌；12小时，75%；18-24小时，几乎100%。室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的 最初数小时内。,蒋立新,治疗AMI时的美托洛尔的治疗策略,心肌梗死急性期治疗的 时限性（最佳治疗时间窗）！单用口服片剂，需几小时才可取得完全的治疗作用，故急性期治疗常规先用静脉注射，使药物迅速发挥作用，进而加用普通剂型口服药物以维持
4、有效浓度；,蒋立新,治疗AMI时美托洛尔剂量的选择,要取得较为完全的受体阻断作用（即心率下降幅度达15%左右），血药浓度约需达到200-400nmol/l，美托洛尔的日用剂量为200毫克/天时，才可能达到取得完全疗效所需的血药浓度。,蒋立新,急性心梗静脉注射美托洛尔药代动力学,Held P et al Acta Med Scand 1986;Suppl709:23,Metoprolol 5 mg i.v.,Metoprolol 5 mg i.v,Metoprolol 5 mg i.v.,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial,治疗方案起始剂量静注5mg+5mg+5mg美托洛尔
5、或安慰剂，每隔2分钟静注15分钟后每6小时口服50mg美托洛尔或安慰剂，总量200mg，共48小时随后3个月口服100mg bid 美托洛尔或安慰剂,Hjarlmarson A et al,Lancet,1981,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial：基线情况,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial：基线情况,应用受体阻滞剂有禁忌症,应用受体阻滞剂无禁忌症,83%,17%,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial：静脉完成率,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial,静脉注射的安全性分析,蒋立新,Gteborg Metopr
6、olol Trial口服药物的安全性分析,蒋立新,40302010,疼痛持续时间(小时),P0.01,12小时 12小时,P0.01,安慰剂美托洛尔,Gteborg Metoprolol Trial美托洛尔减少胸痛持续时间,Data on file,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial,2,1,12小时,12小时,P0.01,P0.05,美托洛尔缓解胸痛注射镇痛剂次数,安慰剂美托洛尔,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial,n=475,n=461,n=202,n=222,12小时,12小时,15,10,5,Heat stable LD max,jkatl-
7、1,*,ns,安慰剂美托洛尔,美托洛尔减少心肌酶释放,Herlitz J.Thesis.1982,蒋立新,605040302010,n=690n=692,安慰剂美托洛尔,所有病人,急性心梗数,54,35,p=0.046,美托洛尔减少再梗死率(4-90天),Rydn L et al,N Engl J Med.1983,Gteborg Metoprolol Trial,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial,Rydn L et al,N Engl J Med.1983,美托洛尔减少室颤,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial,80,60,40,20,所有患者,1
8、2小时,12小时,Herlitz J et al,Am J Carutiol,1983,p0.05,p0.01,ns,利尿剂总剂量(mg),在最初4天急性心梗伴心衰的病人,安慰剂美托洛尔,蒋立新,Gteborg Metoprolol Trial,Herlitz J.et al,Am J Cardiol,1983,15105,住院天数,n=172158451442192215653663,P=0.01,PNS,P=0.036,PNS,4小时12小时12小时所有病人,安慰剂美托洛尔,美托洛尔减少心梗病人的住院天数,蒋立新,Herlitz J,et al.Am J Cardiol 1984;53:9
9、D-14D.,120100806040200,双盲期末,P=0.017,P=0.024,P=0.043,31224,累计死亡数,美托洛尔(n=698),安慰剂(n=697),时间(月),降低长期死亡率,Gteborg Metoprolol Trial,蒋立新,在溶栓和介入时代-受体阻滞剂是否仍能用于治疗急性心梗?,蒋立新,静注美托洛尔与口服美托洛尔对接受溶栓治疗的急性心梗患者疗效,0,5,10,15,20,25,30,死亡或者,再梗塞,非致命性,再梗塞,复发性,胸痛,静脉注射美托洛尔+口服受体阻滞剂,仅口服美托洛尔,p=0.07,p=0.07,p=0.02,Roberts R et al Ci
10、rculation 1991;83:422,蒋立新,急性心梗溶栓后早期和晚期应用-阻滞剂颅内出血发生率比较,Roberts R et al Circulation 1991;83:422,颅内出血,静脉注射受体阻滞剂+口服受体阻滞剂,仅口服受体阻滞剂,TIMI II-B研究,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5,5,P=0.03,蒋立新,急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂PAMI,PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,使用受体阻滞剂n=1132,未使用受体阻滞剂n=1405,住院期间死亡率%,P=0
11、.0035,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655,蒋立新,0,5,10,15,20,25,30,35,40,使用受体阻滞剂,未使用受体阻滞剂,P0.0001,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655,并发症发生率%,急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂PAMI,PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析,蒋立新,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,主要心血管事件%,P=0.027,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655,急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻
12、滞剂PAMI,PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析,使用受体阻滞剂n=1132,未使用受体阻滞剂n=1405,蒋立新,冠脉介入前应用-阻滞剂的心肌保护作用,0,5,10,15,20,25,术前使用受体阻滞剂 n=643,术前未使用受体阻滞剂 n=1032,P0.001,%CK增加,Sharma SK et al Circulation 2000;102:147,蒋立新,0,0,5,1,1,5,2,2,5,Sharma SK et al Circulation 2000;102:147,P=0.04,%15 月随访时死亡率,冠脉介入前应用-阻滞剂具有心脏保护作用,术前使用受体
13、阻滞剂,术前未使用受体阻滞剂,蒋立新,美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究,住院期间：CABG:8482例；PTCA:13997例一年死亡率统计(P0.001)：使用BB治疗患者：12.3%未接受BB治疗患者：23.6%,冠脉血运重建术使用BB能明显降低一年死亡率。,Chen J et al.Archives of Internal Medicine 2000,160:947,蒋立新,北美497个中心629 877例CABG综合分析,CABG病人：接受BB治疗患者:343 912例 未接受BB治疗患者：285 965例术后30天病死率统计(P0.001)：使用BB治疗患者：2.8%
14、未接受BB治疗患者：3.4%,老年/女性/慢阻肺/糖尿病/和中度CHF者均同样受益,JAMA,2002;287:2221-2227,蒋立新,第二项中国急性心肌梗死临床研究（CCS-2:Second Chinese Cardiac Study),一项多中心、随机、双盲、设安慰剂 对照的国际大规模临床研究 中国医学科学院 阜外心血管病医院 英国牛津大学临床试验中心 共同联合组织实施,蒋立新,第二项中国急性心肌梗死临床研究（CCS-2:Second Chinese Cardiac Study),99年5月获卫生部及国家医药管理局批准，10月 在全国陆续全面启动 目前有1300余家医院正式参加此项研究
15、 已成功入选病人35 600余名，月平均入选人数 700余人，研究进展良好 主试验预期持续5年(2000-2004)，预计入选急 性心肌梗死4-5万人,蒋立新,蒋立新,CCS-2:研究概述,研究目的：探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加氯吡格雷）及早期-阻滞剂治疗急性心肌梗死的临床疗效研究对象：发病24小时的已确诊或可疑的急性心肌梗死病人（伴有束枝传导阻滞、或ST或等异常）研究方法：设安慰剂对照的随机、双盲临床试验研究指标：治疗期间死亡率及再梗塞率等,蒋立新,CCS-2:22阶乘设计,蒋立新,病人入选标准（必须同时满足三项条件）,确诊或可疑的急性心肌梗死（伴有束枝传导阻滞、或ST段或）本次起病时间
16、间隔24小时无明确的研究药物使用指征或禁忌症 入选前必须先获取知情同意,蒋立新,病人不宜入选的标准（具体由主管医生掌握，主要包括两大类情况）,发生不良反应可能性较大者，主要包括：既往对阿斯匹林等有严重过敏史 有出血或既往有凝血系统疾患者 严重低血压（即收缩压持续100 mmHg）严重心动过缓（即心率持续60 次/分）心源性休克,蒋立新,病人不宜入选的标准（具体由主管医生掌握，主要包括两大类情况）,对治疗预期收益甚微者，如：病史不典型，心电图正常或仅有轻微异常者（如仅有T波倒置等）的低危病人 患有其它严重危及生命疾患者（如因急性中风 入院后并发心梗）,蒋立新,CCS-2：治疗方案,入选第 1 天
17、 抗血小板药物：阿匹斯林一片162mg+氯吡格雷一片75mg 倍 他 乐 克：静脉注射三支(5mg/支)，共15mg 口服4片普通剂型美托洛尔 50mg/片 共200mg 入选第 2 天 抗血小板药物：阿斯匹林一片+氯吡格雷一片 倍 他 乐 克：口服4片普通剂型美托洛尔，共200mg 第 3 天至 28 天 阿斯匹林+氯吡格雷+200mg控释美托洛尔 各一片,蒋立新,研究数据的中期分析结果,CCS-2/COMMIT,蒋立新,入选病人基本特征对比,变 量 名 氯吡格雷？倍他乐克？是 否 是 否%男 性72.872.672.672.8%Killip/级24.324.224.324.1平均年龄（岁）
18、61.161.161.161.1平均入选间隔（小时）10.310.310.310.2平均心率（次/分）82.382.382.182.4平均收缩压(mmHg)128.3 128.3 128.3 128.3不同治疗组别之间，各变量分布完全均衡,蒋立新,入选病人基本特征对比,变 量 名 氯吡格雷？倍他乐克？是 否 是 否%单纯ST压低 6.5 6.6 6.6 6.5%既往心梗史 8.3 7.8 8.1 8.0%既往高血压史43.042.943.042.9%用阿斯匹林史18.218.118.118.2%用-阻滞剂史6.36.76.46.5%入选前已溶栓50.951.451.350.9不同治疗组别之间，
19、各变量分布完全均衡,蒋立新,CCS-2：研究药物完成情况（倍他乐克）,治疗组 安慰剂组接受首剂注射率 98.6%98.7%三支注射完成率 90.2%96.2%口服片剂完成率 86.4%91.8%,蒋立新,未完成三支静脉注射的原因对比,倍他乐克组安慰剂组血压下降 3.7%1.5%心率下降 3.4%0.8%HP+HR下降 1.2%0.2%其他心脏原因 1.2%0.6%呼吸系统原因 0.1%0.1%,蒋立新,提前停用口服美托洛尔的原因对比,美托洛尔组安慰剂组血压下降 1.8%1.1%心率下降 2.0%0.4%HP+HR下降 0.7%0.1%其他心脏原因 4.2%3.5%呼吸系统原因 0.5%0.1%
20、,蒋立新,CCS-2：可能的副作用发生率（美托洛尔）,治疗组 安慰剂组持续性低血压 9.7%5.1%持续性心动过缓 6.8%2.6%IIIAVB 0.85%0.84%IIII AVB 0.18%0.15%低血压和心动过缓也为-受体阻滞剂的预期作用,蒋立新,早期-阻滞剂治疗急性心梗后严重低血压的发生危险（ISIS-1临床试验的数据）,严重低血压发生者的病死率氨酰心安对照组（n=315)(n=212)135 122(42%)(58%)P0.02 对照组的死亡危险显著高于治疗组,蒋立新,中外口服倍他乐克治疗急性心肌梗死研究耐受性的对比,研究期间口服药提前终止率（%）研究名称倍他乐克组安慰剂组(%)(
21、%)MIAMI 15.3 13.8 CCS-2 13.6 8.0 两项研究所用的剂量均为200毫克，但CCS-2为控释片，而MIAMI为普通片，此外CCS-2药物按日期包装,蒋立新,目前积累的数据显示，CCS-2的治疗方案切实可行、安全可靠；中国人对静脉及口服美托洛尔的耐受性与西方人群进行的同类研究相比并无任何差异。,蒋立新,东西方人群对倍他乐克敏感度对比（运动后心率下降百分比）,中国人 白种人年龄（岁）29 27体重（公斤）61 74常规100毫克 用药后2h 223 224 用药后24h 42 36控释片200毫克 用药后2h 212 225 用药后24h 132 167,美托洛尔不同剂量
22、与心率变化的关系,Cardiovascular Drugs and Therapy 3:529-533 1989,质量控制及现场考核步骤、方法及初步结果,蒋立新,北京中心,牛津中心,美国FDA,国际DMC,赞助药厂,蒋立新,CCS-2 质量控制方法,计算机核查,人工核查,现场核查,蒋立新,CCS-2 质量控制内容,研究药物包装的可靠性 病人存在的真实性 入选是否符合标准 所收集资料的可靠性 疗效观察指标的可靠性,蒋立新,CCS-2 资料缺失情况,缺失数%原始心电图缺失59 0.17入选表缺失2 0.00出院表缺失18 0.05对缺失表格，协作中心仍在继续追查中,蒋立新,数据安全及监查委员会最新
23、报告,The full CCS-2 DSMB met by telephone on September 11,2003 at 0910 UK time.We wish to congratulate the study collaborators on the remarkable quality and completeness of the collected data.We see no safety concerns.This is an important study which should continue to its planned end.Peter Sleight St
24、ephen MacMahon Chairman of DMC Deputy Chairman of DMC,蒋立新,-受体阻滞剂治疗ACS指征,急性心肌梗死后24小时内，只要无BB禁忌症，不论是否溶栓或直接PTCA均应使用非ST段抬高的心肌梗死、不稳定性心绞痛使用原则：迅速、全面、持续阻滞,蒋立新,既往研究的荟萃分析-受体阻滞剂在心梗后二级预防地位,-阻滞剂对既往心肌梗死病人二级预防治疗的临床疗效（26项研究，24,000病人）,治疗期间病死率-阻滞剂 对照组（n=10452)(n=9860)827 986（7.9%)(10.0%）相对危险度下降23%（95%可信限：15-30%；P0.000
25、1）,-阻滞剂对既往心肌梗死病人二级预防治疗的临床疗效（26项研究，24,000病人）,再梗死发生率-阻滞剂 对照组（n=9643)(n=9198)549 693（5.7%)(7.5%）相对危险度下降26%（95%可信限：17-34%；P0.0001）,Treating 1000 patients with 50-400mg metoprolol/XL alone for long-term avoids about 21 early deaths,18 nonfatal reinfarctions.,Gottlieb SS et al N Eng J Med 1998;339:489,AMI
26、后COPD应用-阻滞剂的疗效,蒋立新,New Secondary Prevention Guidelines for Patients With CVD(AHA,ACC Sept25,2001),-受体阻滞剂Start in all（全部病人）(not just those with left ventricular dysfunction or symptoms of failure)post-MI and acute ischemic syndrome patients Continue indefinitely（无限期使用）(rather than six months minimum)
27、The new guildelines are more aggressive（更加积极）than AHAS 1995 consensus panel statement,-受体阻滞剂治疗稳定性心绞痛,慢性稳定性心绞痛的治疗要素,Aspirin(Mortality 23%)Anti-anginal therapyBeta-blocker(Mortality 33%)Blood pressureCholesterol(Mortality 30%)Cigarette smokingDiet DiabetesEducation Exercise M.Gabriel Khan:Cardiac Drug
28、 Therapy(sixth edition),Beta-Blocker:First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Effect on Beta-blocker Calcium Oral antagonist nitrateHeart rate Diastolic filling of coronary arteries Relief of angia Yes Yes VariableBlood flow(subendocardial Variable Ischemic area),M.Gabriel Khan:Cardiac Drug
29、 Therapy(sixth edition),Beta-Blocker:First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Effect on Beta-blocker Calcium Oral antagonist nitrateFirst-line treatment Yes No No for angina pectorisPrevention of recurrent Proven No No ventricular fibrillation Prevention of Proven No No cardiac death,M.Gabr
30、iel Khan:Cardiac Drug Therapy(sixth edition),Beta-Blocker:First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Effect on Beta-blocker Calcium Oral antagonist nitratePrevention of pain from coronary No Yes Variable artery spasm Prevention of death in patients with No No No coronary artery spasm,M.Gabrie
31、l Khan:Cardiac Drug Therapy(sixth edition),Beta-Blocker:First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Virtually all patients with angina should receive a beta-blocker,preferable metoprolol,bisoprolol,or carvedilol,at a cardioprotective dosage,if this approach is not contraindicated The dose of m
32、etoprolol is 100-300 mg et.al.The salutary effect of smaller dose is unknown and larger doses are likely to be nonprotective It is important to reemphasize that only the cardioselective,lipid-soluble beta-blockers metoprolol,timolol and propranolol and recently carvediol have been shown in RCTs to d
33、ecrease mortality in post-MI.,M.Gabriel Khan:Cardiac Drug Therapy(sixth edition),美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作,Gilfrich,1984:Open,multicentre trial in 13966 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.Howe,1982:Open,multicentre trial in 618 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.Arauic et al,1978:Dou
34、ble-blind,cross-over trial in 38 patients.200 mg daily.Chaudron et al,1978:Open trial in 28 patients.200 mg daily.Taylor and Thadani,1976:Double-blind trial in 16 patients.400 mg daily.,86%,82%,94%,92%,81%,1,2,3,4,5,-受体阻滞剂治疗不稳定心绞痛,Beta-Blocker:First-Line Oral Drug Treatment in Unstable Angina Pector
35、is,Must add unless contradicated:beta-blocker in sufficient dose(e.g.,metoprolol 50-100 mg every 8 hr).Hold the dose if the systolic blood pressure 95mmHg or the heart rate is 45 per min OR give IV beta-blockers for one or two doses followed by oral doses.Severe obstructive atherosclerotic coronary
36、artery is very common,wheares CAS in its pure form is very rare.Thus,in patients with new-onset resting angina not proven to result from CAS,beta-blocker therapy is strongly indicated,M.Gabriel Khan:Cardiac Drug Therapy(sixth edition),BETA-BLOCKERS CONTINUE TO SURPRISE US,Cruickshank JM.Eur Heart J 21:355,2000,b-阻滞剂在心血管疾病中的应用,冠心病、心肌缺血*慢性收缩性心力衰竭*高血压*心律失常-室上性、室性*肥厚性心肌病*洋地黄中毒（快速型）*主动脉夹层二尖瓣脱垂QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤Tetralogy Fallot,*Indications formally approved by the U.S.FDA,重要地位,严重不足,？,！,蒋立新,-受体阻滞剂临床使用的误区？,不同疾病治疗策略是否相同（AMI、CHF）？种族差异，还是个体差异？使用剂量是否充分？如何看待用药后的血压、心率变化？是否与药物剂量呈线性相关？如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？,蒋立新,
