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1、受体阻滞剂在临床预防和治疗冠心病中的意义,李勇复旦大学附属华山医院心脏科上海 200040,The Cardiovascular Continuum,Adapted from Dzau V,Braunwald E.Am Heart J.1991;121:1244-1263.,Risk factorsDiabetes,hypertension,Atherosclerosisand LVH,Myocardialinfarction,Sudden Cardiac Death,Acute Coronary Syndrome,Heart failure,End-stageheart disease,De
2、ath,Stable angina,受体阻滞剂的适应症及其应用,高血压冠心病急性心肌梗死心肌梗死后急性冠脉综合征稳定性心绞痛心力衰竭心律失常,A Scientific Statement From the AHA May 14,2007,Circulation 2007;115;2761-2788;,受体阻滞剂在高血压患者中的应用,MAPHY(Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives)study：试验设计,高血压病人年龄:40-60岁舒张压:100-130 mmHg,分 组心肌梗塞,心绞痛,中风,随 机n=3,234,利 尿
3、剂n=1,625,Betalocn=1,609,MAPHY：美托洛尔降低高血压患者总死亡率,Wikstrand J,et al.JAMA 1988;259:1976-1982,时间(年),累积死亡数,利尿剂(83/1625),美托洛尔(65/1609),P=0.028,降低危险率22,9080706050403020100,012 3 4 5 6 7 8 9 10 11,受体阻滞剂在高血压患者中的应用,在早期的研究中，使用受体阻滞剂治疗高血压与长期临床转归的改善有关，包括降低死亡率，减少卒中和心力衰竭的发生率但是，最近的荟萃分析显示：受体阻滞剂与安慰剂组相比能有效预防卒中和心力衰竭，但未优于利
4、尿剂,心绞痛的预后,25%的男性在五年内可出现 MI 30%55岁的男性患者在8年内死亡44%的冠心病死亡为猝死,Kannel and Feinleib.The Framingham Study,1972,吕卓人,受体阻滞剂在慢性稳定型缺血性心脏病的应用：指南推荐,美托洛尔减少心绞痛发作的有效率,Gilfrich,1984:Open,multicentre trial in 13966 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.Howe,1982:Open,multicentre trial in 618 patients.One Duru
5、les of metoprolol(200 mg)daily.Arauic et al,1978:Double-blind,cross-over trial in 38 patients.200 mg daily.Chaudron et al,1978:Open trial in 28 patients.200 mg daily.Taylor and Thadani,1976:Double-blind trial in 16 patients.400 mg daily.,86%,82%,94%,92%,81%,1,2,3,4,5,ACC/AHA指南：稳定性心绞痛药物治疗（2005年修订版，第一
6、级推荐水平）,阿斯匹林（无禁忌证者）-阻滞剂，作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）ACE抑制剂，用于合并糖尿病和/或左心室收缩功能异常的确诊冠心病患者他汀类降胆固醇药，用于LDL-C130mg/dl的确诊或拟诊冠心病患者（目标100mg/dl）硝酸甘油舌下或喷雾，用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐（-阻滞剂有禁忌证的患者）,受体阻滞剂对慢性稳定型缺血性心脏病预后的影响,对于控制运动引起的心绞痛非常有效，可以改善运动耐量，减少或抑制心肌缺血事件Total Ischaemic Burden European Trial(TIBET):Atenolol=NifedipineAngina Prog
7、nosis Study in Stockholm(APSIS):Metoprolol=VerapamilAtenolol Silent Ischaemia Study(ASIST):Atenolol placeboTotal Ischaemic Burden Bisoprolol Study(TIBBS):BisoprololNifedipineInternational Multicenter Angina Exercise(IMAGE):MetoprololNifedipine目前尚无大型临床试验专门研究受体阻滞剂对稳定型心绞痛的预后的影响。但是心肌梗死患者中1/3有心绞痛病史，亚组分析表
8、明，使用受体阻滞组死亡率下降，由此推论：受体阻滞剂有预防死亡、特别是心源性猝死和心肌梗死的作用,受体阻滞剂在非ST段抬高型急性冠脉综合征的应用：指南推荐,A meta-analysis suggested that-blocker treatment was associated with a 13%relative reduction in risk of progression to AMI.,受体阻滞剂在急性冠脉综合征的应用,基于小样本研究得出，不能证实对不稳定型心绞痛死亡率的明显影响一项荟萃分析显示受体阻滞剂治疗和发展为急性心肌梗死相对危险性下降13%有关但是对非Q波心梗可能降低死亡率
9、在血管痉挛性心绞痛患者中禁忌使用,再灌注治疗前：受体阻滞剂静脉用药,28项研究受体阻滞剂静脉用药的早期临床研究的荟萃分析表明：短期死亡率从4.3%显著降低到3.7%(每治疗1000例患者可挽救7例）,ISIS-1 trial patients within 12 h of onset of AMI were randomised to receive i.v.atenolol followed by oral administration for 7 days,or conventional treatment,revealing a significant reduction in mort
10、ality at 7 days(3.7%vs.4.6%;equivalent to 6 lives saved per 1000 treated),and evident by the end of day 1 and sustained at 1 month and 1 year.,溶栓和PCI治疗后：受体阻滞剂静脉用药,TIMI-II研究：溶栓后患者随机分组接受美托洛尔治疗第6天后口服治疗，早期应用组再梗和复发缺血的发生率均较低，如症状出现后2小时内给予受体阻滞剂治疗，死亡和再梗复合终点的发生率下降美国国家心肌梗死注册登记2:r-PA治疗后立即给予受体阻滞剂可降低颅内出血发生率(0.7%a
11、nd 1.0%;3 patients/1000 treated).GUSTO-I：未支持常规早期静脉应用受体阻滞剂New data from the PAMI,Stent-PAMI,Air-PAMI and CADILLAC trials seems to demonstrate a reduction in mortality when b-blockers are used before primary percutaneous interventions.,受体阻滞剂用于MI后患者的长期二级预防是有效的,系统回顾和meta回归分析结果：54234个患者中总共有5477个患者（10.1)死
12、亡，治疗组在长期的试验中死亡率下降23%，95%CI 15-31%，但是在短期的试验中仅有4%的死亡率的下降，大多数的证据是关于普奈洛尔，替米洛尔，和美托洛尔。结论：受体阻滞剂在心梗后患者的长期的二级预防是有效的，但是目前应用不足，导致了原本可以避免的死亡。,AMI后长期使用阻滞剂,82项随机研究的荟萃分析：每84名患者接受治疗1年可避免1例死亡每107名患者接受治疗1年可避免1例非致死性再发心肌梗死,Cooperative Cardiovascular Project,including over 200,000 patients with myocardial infarction,-bl
13、ocker use was associated with a reduction in mortality,independent of age,race,presence of pulmonary disease,diabetes,BP,LVEF,HR,renal function and treatment received during hospitalisation including myocardial revascularisation,受体阻滞剂在高危和低危患者中的区别,尽管受体阻滞剂在广泛的梗死后人群中均有益处，但对于高危患者（如大面积或前壁心肌梗死的患者）进行长期治疗受益
14、最大糖尿病的患者中疗效更佳老龄，梗死后心肌缺血、Q波或非Q波梗死、迟发性心律失常也能获益而低危患者（年轻、进行血运重建但无心肌梗死史、残余心肌缺血或室性心律失常患者以及心功能正常的患者）由于预后良好，是否应该应用受体阻滞剂一直存在争议。,即使在相对禁忌的患者中，受体阻滞剂降低再梗和死亡率的益处大于风险,胰岛素依赖性糖尿病慢性阻塞性肺病严重外周血管疾病PR间期达0.24秒中度左室心力衰竭,Other subgroups at high risk,include late ventriculararrhythmias and post infarction ischaemia,Qwave and
15、non-Q wave infarctions and elderly patientsalso benefit from b-blockers.,受体阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用：指南推荐,-阻滞剂治疗心力衰竭：无可辩驳的证据,34%,Cumulative Mortality(%),Days,20,15,5,0,10,P=.0062(adjusted),Metoprolol CR/XL(n=1990),Placebo(n=2001),US Carvedilol Trials1,Probability ofEvent-free Survival,Carvedilol(n=696),Placebo
16、(n=398),Days,P.001,0.0,0,100,200,300,400,65%,1.0,0.8,0.7,0.9,MERIT-HF2,Survival(%of Patients),100,90,80,60,70,0,600,0,400,300,200,100,Days,Carvedilol(n=1156),Placebo(n=1133),500,600,0,400,300,200,100,500,35%,P=.00013,COPERNICUS4,Days,0.0,200,400,800,1.0,0.8,0.6,P.0001,34%,Bisoprolol(n=1327),Placebo(
17、n=1320),CIBIS-II3,0,600,Survival,1.Packer M et al.N Engl J Med.1996;334:13491355.2.MERIT-HF Study Group.Lancet.1999;253:20012007.3.CIBIS-II Investigators.Lancet.1999;353:913.4.Packer M et al.N Engl J Med.2001;344:16511658.,Bucindilol in Chronic Heart Failure(BEST),0,3,6,9,12,15,18,21,24,Follow-up(mo
18、nths),0,20,40,60,80,100,Survival Proportion,BucindilolPlacebo,RR 0.90,P=0.105,n=1352,n=1354,2708 patients with CHF Class IIIIV,average age 60 and LVEF 0.23 randomized to Bucindolol(3 mg titrated to 50 mg PO bid).BEST Investigators.N Engl J Med.2001;344:16591667.,Mortality：Bucindilol30 vs Placebo33HR
19、0.10,95%CI=0.78-1.02,P=0.13,Placebo1354 1261 1046 822 671Bucinolol1354 1265 1058 855 697,受体阻滞剂在心力衰竭中的临床实用指南,受体阻滞剂美托洛尔、卡维地洛和比索洛尔剂量低剂量开始缓慢有规律地增加剂量，剂量加倍时间间隔不少于2周达到目标剂量，如不能耐受则采用最大耐受剂量,-受体阻滞剂治疗心律失常,对各种与儿茶酚胺过度刺激有关的室上性或室性心律失常有较好疗效休息状态下心律失常，-阻滞剂仅有轻到中度疗效运动、兴奋、焦虑、心肌梗死后、以及洋地黄中毒所引起的心律失常，-阻滞剂疗效较好促心律失常危险性小或无提高心律失
20、常患者的生存率预防心房颤动、预防心房颤动复发,CAST：-阻滞剂与心律失常患者死亡,CAST:1 类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡回顾性分析基线时使用-阻滞剂对死亡率的影响2611例入选患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滞剂组:718例非-阻滞剂组:1893例结果:-阻滞剂组30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低-阻滞剂能二级预防、并可能有抗致心律失常作用,Kennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680,During long-term phase,Kennedy HL,et al.Am J Cardio
21、l 1994;74:674-680.,Beta-blocker therapy significantly enhances survival in the CAST study,No beta-blocker,14.7%,P=0.0003,Beta-blocker,9.5%,4.9%,Survival(%),10.3%,10090807060500,00.511.52,years,P=0.0001,Beta-blockers significantly reduced mortality risksin CAST trial patients,CAST=Cardiac Arrhythmia
22、Suppression Trial.,Beta-blockers,Moricizine,Caluium antagonists,Encainide/flecainide,All-cause death,Arrhythmic deathor cardiac arrest,Relative risk,Relative risk,Mortality,Mortality,Mortality,Mortality,0.250.5 1 2 4,0.250.5 1 2 4,Kennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680,Stockholm Metoprolol Tr
23、ialCumulative incidence of sudden death in MI survivors,14121086420,4 8 12 16 20 24 28 32 36,Oisson G,et al.J Am Coll Cardiol 1985;5:1428-1437,P0.05,Cumulativemortality(%),months,Metoprolol(9/154),Placebo(21/147),Risk reduction=57%,-阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率,-阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,0 6 12 18 24 201,75
24、2 173,906 162,745 152,298 138,077,Months,Proportion Surviving,No.Alive,1.00.80.60.40.20.0,Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic ObstructivePulmonary Disease(COPD)Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers.Patients with chronic obstructive pulmonary d
25、isease had a larger absolute benefit with beta-blockade.,No beta-blocker,no COPDNo beta-blocker,COPDBeta-blocker,no COPDBeta-blocker,COPD,心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多,Gottlieb SS,et al.New Engl J Med 1998,Effectiveness of Cardiovascular Protective Therapies,Otterstad JE,Sleight P.Eur Heart J.2001;22:1307131
26、0.Packer M et al.N Engl J Med.2001;344:16511658.MERIT Investigators Study Group.Lancet.1999;353:20012007.Otterstad JE,Ford I.Eur J Heart Fail.2002;4:501506.,受体阻滞剂的作用机制,防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗高血压作用 抗缺血作用：降低心肌需氧量，增加心肌灌注拮抗RAS系统：阻断肾小球旁细胞的肾上腺素能受体，减少肾素释放和减少血管紧张素与醛固酮的生成。改善左心室的结构和功能 降低心率、延长舒张期充盈和冠脉灌注时间降低心肌需氧量抑制游离脂肪酸
27、的释放改善心肌能量代谢长期使用：上调受体降低氧化应激抗心律失常作用 其他：抑制心肌细胞凋亡，抑制血小板的聚集等,交感系统的激活,1受体,2受体,1受体,心脏毒性,受体阻滞剂的选择性,选择性1受体阻滞剂,非选择性受体阻滞剂,1,2,1受体阻滞剂,心肌梗死,糖尿病,胰岛素抵抗,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异与临床使用有关脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关心脏选择性内在拟交感活性（ISA）这些差异对降压治疗的效益和副作用影响似乎不大，但在心肌梗死后患者中却表达为死亡率的高低：亲脂性/心脏选择性/无ISA的药物才有好的效益！,与药物的副作用有关,Kaplans clinical hype
28、rtension.8 ed,2002:262,正确使用-受体阻滞剂,强1选择性+脂溶性 内在拟交感活性治疗心力衰竭：美托洛尔/比索洛尔/卡维地洛心肌梗死：急性期：早用、足量、静脉给药二级预防：长期使用（显著降低死亡率）心绞痛：稳定性，不稳定性高血压：MAPHY（美托洛尔优于利尿剂）抗心律失常：显著降低死亡率（唯一性）,急性心肌梗死（对血流动力学稳定者）争取在最短的时间达到最大的-受体阻断效应 最佳治疗时间窗（起病的4-6小时内）-冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌 12小时，75%18-24小时，几乎100%室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的数小时内 慢性稳定性收缩性心力衰竭 滴定法
29、：从小剂量或极小剂量开始每2周左右加倍一次 2-3个月左右达到靶目标剂量,-阻滞剂的使用策略,有效阻滞时-阻滞剂的常用剂量,药物名称 常用剂量 血浆半衰期 用药次数 范围(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安 50-100 6-9 1倍他乐克 50-200 3-4 1-2比索洛尔 5.0-10 10-11 1卡潍地洛 12.5-50 7-10 2索他洛尔 160 320 7-18 1-2心得安 80 320 3-6 1-2,Metoprolol CR/XL vs Metoprolol Immediate Release Plasma Profiles(n=12),Metoprolol imme
30、diate release100 mg,Metoprolol CR/XL100 mg,0,200,400,600,800,1000,1200,Plasma concentrationnmol/l,24,2,6,9,12,24,Time after dose(h),Sandberg A et al,Eur J Clin Pharmacol 1988;33Suppl:S9S14,Stable concentration over 24 hours with Metoprolol CR/XL,美托洛尔不同剂量与心率变化的关系,Cardiovascular Drugs and Therapy 3:52
31、9-533 1989,AMI时美托洛尔的推荐使用方法,发病当天 缓慢静脉注射：5mg+5mg+5mg，每5分钟 注射速率：1mg/分；15分钟后 口服普通片：50mg，qid，200mg/天 第2天 口服普通片：50mg，qid，200mg/天 第3天至出院后长期二级预防口服普通片：100mg bid；或控释片：200mg qd,*Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23,美托洛尔组 安慰剂组(n=22,927)(n=22,923)首剂静脉注射完成率 98.5%98.6%3 支静脉注射完成率 90.2%96.0%口服200mg完成率 86.2
32、%91.6%,COMMIT/CCS-2 治疗顺应性,抗心绞痛治疗时药物剂量,药物类型 常用剂量 用药次数和药物 范围(mg/d)(次/天)-受体阻滞剂 普萘洛尔，长效剂型 80-240 1 美托洛尔，普通剂型 50-150 2 美托洛尔，控释剂型 100-300 1 阿替洛尔 25-100 1,推荐的美托洛尔抗心绞痛剂量,美托洛尔，普通剂型 起始剂量：25mg bid 维持剂量：50mg-75mg bid 美托洛尔，控释剂型 起始剂量：100mg qd 维持剂量：200mg 300mg qd,靶目标剂量和最大耐受量 判定指标：心率：静息心率 50-60次/分 或 中等运动量如爬一层楼梯后心率增
33、加不超过20次/分-受体阻断效应的绝对性 药物剂量的相对性 长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）从全量降至25mg bid 后，至少维持10天,-受体阻断效应与剂量,-受体阻断效应与剂量,不同病人的交感紧张度、循环中儿茶酚胺水平和受体结合位点数量及活性存在差异；-阻滞剂的剂量-效应曲线存在平台期；测定血浆中药物活性异构体和活性代谢产物的方法学缺乏特异性；药物的临床疗效比血浆半衰期持续时间更长；-阻滞剂的血浆浓度水平与临床疗效之间缺乏明确的关联性不能单纯根据血浆浓度水平指导临床治疗，而应根据-阻滞剂的药代动力学特点和病人的临床反应综合加以判定,个体化原则,受体阻滞剂个体间差异很大，临床上应强调
34、遵循个体化原则静息心率（早晨醒后10分钟测心率）达60次/分左右时，提示交感神经系统兴奋性控制得最合适，此时1受体阻滞剂的用量即目标剂量,受体阻滞剂的禁忌症,绝对禁忌症：哮喘症状性低血压症状性心动过缓：病窦，高度AVB，双束支传导阻滞严重失代偿性心衰：浮肿或水钠潴留相对禁忌症：有一些病人使用受体阻滞剂利大于弊无支气管痉孪的COPD和外周血管疾病心动过缓（病窦和II、III度AVB）患者安装起搏器后糖尿病下肢间歇性破行,-受体阻滞剂在冠心病中的应用,稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险,谢谢,
