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1、低分子肝素抗凝治疗在ACS中的应用,动脉粥样血栓形成与心血管事件,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性脑卒中 TIA,危重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定性心绞痛,ACS,凝血与抗凝系统,内源性,外源性,Va,纤维蛋白,VIIIa,XIIa,XIa,IXa,VIIa-III,Xa,IIa,纤维蛋白原,蛋白C/蛋白S,组织因子途径抑制物,抗凝血酶,启动阶段,少量凝血酶,IX,II,VII,V,X,损伤部位,Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:13
2、81-9,TFPIor AT,成纤维细胞,vWF,血小板,XIa,少量凝血酶,V,VIII,vWF,爆破阶段,Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,IXa,VIIIa,IX,X,Xa,大量凝血酶,II,形成阶段,Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,凝血理论的现代观点,凝结物的产生分三步 I:启动阶段 II:爆破阶段 III:形成阶段不是一个简短的过程启动因素是组织因子暴露凝血酶启动血小板的活化,血小板表面是凝血活动的中心舞台 凝血因子的集合处 促
3、使大量凝血酶产生,Monroe DM et al.Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9,急性冠脉综合症UA/NSTEMI介入治疗STEMI,相关疾病抗凝治疗进展,Cairns et al.Chest.1998;114(5):611-633,UA/NQMI的推荐治疗,抗凝治疗肝素、低分子肝素 抗血小板治疗阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂,介入治疗PTCACABG 抗心肌缺血治疗硝酸脂-受体阻滞剂钙拮抗剂吸氧,急性冠脉综合征（ACS）治疗法则,体检,ECG监测,采血,无持续ST段升高,GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影,低危,高危,
4、阳性,两次阴性,负荷试验、冠脉造影,低分子肝素 或普通肝素,阿司匹林*,氯吡格雷*,Beta受体阻断剂,硝酸脂,第二次肌钙蛋白测量,*除非计划5天内进行冠脉搭桥术.,Cairns et al.Chest.1998;114(5):611-633,低分子肝素急性期抗凝治疗（08天）低分子肝素延长期抗凝治疗（8天以后）,UA/NQMI的抗凝治疗,LMWH在UA/NQMI的临床研究,Cairns et al.Chest.1998;114(5):611-633,FRISC,FRIC,FRISC II ESSENCE,TIMI 11B,A-Z,Synergy FRIX.I.S,急性期抗凝治疗低分子肝素与普
5、通肝素比较,死亡/心梗终点（5项研究，N=12,171）,低分子肝素,普通肝素,OR,95%CI,FRIC,3.9%,3.6%,1.09,0.641.87,ESSENCE,1.1%,1.3%,0.83,0.431.58,TIMI 11B,1.7%,2.1%,0.79,0.501.24,FRAXIS,3.0%,3.1%,0.95,0.631.44,荟萃分析,2.2%,2.3%,0.88,0.691.12,0.1,1,10,低分子肝素更好,普通肝素更好,Eikelboom et al,Lancet 2000;355:1936-1942,SYNERGY:Major clinical end poin
6、ts at 30 days,Mahaffey K and Ferguson J.American College of Cardiology 2004 Scientific Sessions;Mar 7-10,2004;New Orleans,LA.,High risk ACS patient(n=8000),=2 of the following:age60,ST or,+CKMB or TnT,A-Z Part I:Primary End Point Intention-To-Treat,Primary hypothesis tested:Enoxaparin is non-inferio
7、r to unfractionated heparin for death/MI/refractory ischemia,ACC 2003,急性期抗凝治疗荟萃试验结果,“在UA/NSTEMI患者，急性期皮下LMWH与静脉普通肝素比较，其疗效至少等同或好于普通肝素，安全性相当，使用更方便”,UA/NQMI的抗凝治疗,低分子肝素急性期抗凝治疗（08天）低分子肝素延长期抗凝治疗（8天以后）,急性期抗凝治疗停止后心血管事件出现反弹,未发生事件比例（）,P.Throux et al.N Engl J Med 1992;327:141-5z,肝素治疗停止,延长抗凝治疗时间的理论基础,急性期后患者仍处于不稳
8、定的高危状态,延长抗凝治疗时间的理论基础,ACS患者血液持续处于不稳定的高凝状态,“发生不稳定心绞痛和急性心肌梗死的患者，急性期治疗后，其血浆中凝血酶原片断1+2和血纤维蛋白肽A（FPA）浓度依然显著高于稳定性心绞痛患者及健康个体（P0.001），这种不稳定的高凝状态会持续六个月”,Merlini PA,et al.Circulation.1994;90:61-68。,延长抗凝治疗时间的理论基础,总结：延长抗凝治疗时间的理论基础,在冠状动脉事件发生后，部分患者升高的 凝血活性会持续存在3-6个月急性期强化抗凝治疗停止后，患者自身的凝血活性的反应性升高LMWH自身的优越性为延长期治疗提供了可能性
9、,LMWH关于延长期抗凝治疗的临床研究,FRAX.I.S(1998)那屈肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究 TIMI 11B(1999年)依诺肝素关于ACS延长期治疗研究 FRISCII(2000年)法安明关于ACS延长期抗凝治疗的研究,FRAX.I.S 研究,目的那屈肝素 能否安全有效用于ACS患者，急性期6天和延长期14天。设计前瞻性、随机、双盲、多中心n=3468例入选发病48h内的患者观察终点和出血发生到3个月,FRAX.I.S：研究设计,安慰剂,5000IU普通肝素静脉入壶后1250IU/h静滴，监测APTT值并控制在正常值1.5-2.5倍,静脉BOLUS后那屈肝素87IU/kg
10、/12h 皮下注射BID,不稳定性心绞痛，非Q波心梗发病48小时内,急性期 6天,延长期14天,安慰剂,N=3468,87IU/kg/12h 皮下注射 BID,随访3个月,FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,静脉BOLUS后那屈肝素87IU/kg/12h 皮下注射BID,FRAXIS：6天、14天时心脏事件发生率无显著差异,那屈肝素6天组、14天组与普通肝素组，在6天、14天时，心脏事件发生率无显著差异,FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,FRAXIS：3个月时那
11、屈肝素组心血管事件显著增加,3个月时，速壁林14天组，死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率显著增加,死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率（）,55,54.4%,58.8%,P=0.03,肝素组,速壁林6天组,速壁林14天组,FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,51,53,55,57,59,FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多,14天时严重出血事件：那屈肝素14天组显著大于其他两组,P=0.0035,0,1.0,2.0,3.0,4.0,严重出血事件发生率（）,1.5%,1.6%,3.5%,肝素组,那屈肝素6天组,那
12、屈肝素14天组,FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,FRAX.I.S：研究结论,那屈肝素不适合ACS患者延长期治疗那屈肝素未被美国FDA批准用于ACS,FRAX.I.S Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,TIMI 11B：研究设计,依诺肝素 固定剂量 65 kg 40 mg 60 mgq 12 h,依诺肝素30 mg IV+1.0 mg/kg/12h SC,普通肝素70 U/kg IV+15U/Kg/h IV,不稳定性心绞痛非Q波心梗发病24小时内,急性期最短 72h,最长 8
13、天,慢性期,固定剂量安慰剂 SCq 12 h,43 天,N=3,910,延长35 天,Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI 11B：依诺肝素43天时降低三联终点,RRR=12%P=0.049,19.6%,17.3%,0,4,8,12,16,20,0,8,16,24,32,40,普通肝素 安慰剂,依诺肝素,60%,14.5%,12.4%,RRR=15%P=0.048,死亡/心梗/紧急血运重建发生率（）,天数,Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,Antman EM,et al
14、.Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI 11B：延长期依诺肝素组大出血危险明显增加,TIMI 11B：研究结果（延长期）,ACS延长期依诺肝素延长使用，获益无继续扩大严重出血事件，依诺肝素组显著大于安慰剂组,Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-1601,FRISC II：研究目的,目的：评价法安明在ACS延长期治疗是否可带来更多的受益，其合适的时限及剂量是多少比较积极血运重建与保守治疗效果的差别 前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验(n=3489),FRISC II：研究设计,在3,489例不稳定心绞痛和非Q波心肌
15、梗死患者应用法安明和安慰剂对照的前瞻、随机、双盲研究,FRISC II Investigators.Lancet.1999;354:701-715.,有禁忌症，被分入非介入治组（N=1032）,非介入治疗（N1235）,介入治疗（N1222）,法安明组安慰剂组,法安明组安慰剂组,法安明组安慰剂组,90天,57天,1天,延长期法安明5000IU/7500IU/12H,随机分组治疗,无禁忌症，被随机分至：介入治疗非介入治疗,急性期法安明120IU/kg/12H,入院前48h有症状,主要终点,二级终点,FRISCII：法安明显著降低非介入治疗组二联终点,90,80,70,60,50,40,30,20
16、,10,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,双盲治疗时间（天）,死亡/心梗发生率（%）,3.1%,P=0.002,5.9%,6.7%,P=0.17,8.0%,法安明,安慰剂,47,19,双盲阶段，非介入治疗的患者：30天时，死亡和急性心梗相对危险性下降 47%(P=0.002)90天时，死亡和急性心梗相对危险性下降 19%(P=0.17),Husted et al.Clin cardiol.2001;24:492499,FRISCII：法安明显著降低非介入治疗组三联终点,40,30,20,10,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,双盲治疗时间（天）,Hu
17、sted et al.Clin cardiol.2001;24:492499,死亡/心梗/血运重建发生率（%）,非介入治疗的患者，联合终点(死亡、心肌梗死和紧急血运重建)30天时,相对危险性下降 24%(P=0.001)90天时,相对危险性下降 13%(P=0.031),法安明,安慰剂,24,13,FRISC II：研究设计,在3,489例不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死患者应用法安明和安慰剂对照的前瞻，随机，双盲研究,FRISC II Investigators.Lancet.1999;354:701-715.,有禁忌症，被分入非介入治组（N=1032）,非介入治疗（N1235）,介入治疗（N1
18、222）,法安明组安慰剂组,法安明组安慰剂组,法安明组安慰剂组,90天,57天,1天,延长期法安明5000IU/7500IU/12H,随机分组治疗,无禁忌症，被随机分至：介入治疗非介入治疗,急性期法安明120IU/kg/12H,入院前48h有症状,主要终点,二级终点,FRISC II：等待介入治疗患者延长期治疗获益更显著,Husted et al.,Eur Heart J 2002,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,10,20,30,40,60,80,法安明,安慰剂,双盲阶段（天）,死亡/心梗发生率,29%,57%
19、,50,70,90,P=0.0004,P=0.0415,等待介入治疗组：仅在必要时进行血管再通治疗,FRISC II:24个月内的死亡或心肌梗死,死亡/心梗发生率（）,18,14,10,6,2,0,720,630,540,450,360,270,180,90,0,法安明非介入组,安慰剂非介入组,安慰剂介入组,法安明介入组,Husted et al.,Eur Heart J 2002,FRISC II：法安明延长治疗期的安全性,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,615天,1530天,3045天,4560天,6090天,主要出血事件(%),法安明,安慰剂,第45天时，死亡和心
20、梗的显著降低超过出血风险,Husted et al.,Eur Heart J 2002,FRISC II：结论,低分子肝素(法安明)延长治疗达45天有显著疗效，且耐受良好降低主要终点持续45天降低复合终点达90天肌钙蛋白T水平0.1g/L者获益更大为血运重建提供了一个“桥”成功介入治疗的患者，无需继续应用低分子肝素,FRISC II Investigators.Lancet.1999;354:708-715.,低分子肝素的临床研究解决的问题,急性期处理,FRISC/FRICECCENCE/TIMI11BFRAXIS,FRISC II,导管室,急诊室,延长期治疗,DREAM,ACS的抗凝治疗,2
21、002年ACC/AHA指南推荐：,ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,“应在使用阿司匹林和或氯吡格雷抗血小板治疗的基础上，皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素进行抗凝治疗(I类指征、a级依据)”,2002年ACC/AHA指南推荐：,法安明:120IU/kg bid 最大剂量 10000IU bid依诺肝素:1mg/kg bid 首次静脉注射30mg,ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,ACS的抗凝治疗,ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,ACS延长期抗凝治疗2002年ACC/AHA指南,“The benefits of prolong
22、ed dalteparin administration were limited to patients who were managed medically and to patients with elevated TnT levels at baseline.These results may make a case for the prolonged use of an LMWH in selected patients who are managed medically or in whom angiography is delayed.”FRISCII 结果提示，经过选择的内科药
23、物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用法安明的时间。,低分子肝素介入治疗中的应用,An expert consensus,Kereiakes DJ,et al.Am Heart J.2002;In press.,低分子肝素用于ST抬高心梗的临床研究,BIOMACS II(法安明)ASSENT-PLUS(法安明)ASSENT-3 ENTIRE-TIMI 23,ASSENT PLUS 研究,主要目的比较在rt-PA溶栓治疗时，联合应用 法安明或普通肝素的疗效和安全性,ASSENT PLUS：研究设计,随机分组,rt-PA法安明 120IU/kg s.c.4-7天,rt-PA普通肝素 i.
24、v.48小时,观察30 天:死亡/心梗/血运重建,冠脉造影（4-7天）：TIMI 血流,ST 抬高心梗患者,L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908,ASSENT PLUS：法安明疗效显著优于普通肝素,TIMI 2-3血流（）,P=0.006,70,75,80,85,90,法安明（n=202）,普通肝素（n=176）,86.6%,75.5%,L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908,ASSENT PLUS：法安明显著降低临床事件,0,1,2,3,4,5
25、,6,7,8,9,2.3%,3.8%,1.4%,5.4%,3.6%,8.1%,7天时临床事件（）,法安明,普通肝素,死亡,再梗,死亡/再梗,P=0.36,P=0.02,P=0.046,L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908,ASSENT PLUS：法安明不增加出血风险,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,17.9%,16.7%,3.6%,5.2%,15.2%,13.3%,出血事件（）,法安明（n=224）,普通肝素（n=210）,所有出血,严重出血,轻度出血,L.Wallentin et al.Europe
26、an Heart Journal(2003)24,897-908,Rt-PA 进行溶栓治疗，法安明作为 辅助抗凝血酶制剂，疗效优于普通肝素,ASSENT PLUS：结论,L.Wallentin et al.European Heart Journal(2003)24,897-908,冠状动脉开通率改善TIMI2和3增加3%-16%临床事件(IRA闭塞,心肌缺血复发)降低出血发生率与普通肝素相似,Wong GC.JAMA,2004,4.,其他主要研究同样发现,总 结,LMWH抗凝是ACS治疗的重要部分，在此领域LMWH至少等同或好于普通肝素，安全性相当。对于高危病人（TnT增高）或不能介入、需要药物治疗的病人、或等待介入的病人，有必要延长使用LMWH(法安明）的时间。MI方面，LMWH与rt-pa 用于心梗溶栓治疗,与UF和rt-PA可进一步减少事件的发生。,谢谢,
