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1、1,受体阻断剂在高血压治疗中应用与进展,2,积极有效的降压可以减少心脑血管事件的发生,抗高血压治疗,CHF Stroke MI-0-20-40-60,2025,3545%,50%,3,根据心血管危险因素水平分层进行治疗,例1 A 男 145/90 65岁 糖尿病、TIAB 男 145/90 40岁 无糖尿病及其他心血管病 心血管事件危险性 A是B的20倍例2 A 男 170/105 B 男 145/90 两者其他危险因素相同 心血管事件危险性 A是B的-倍,4,Progression From Hypertion to CHF,Hypertension,MI,LVH,Diastoledysfu
2、nction,Systoledysfunction,CHF,ObesityDiabetes,SmokingDyslipidemicDiabetes,Normal LV structure and function,LV remodelling,Subclinical LV dysfunction,Overt heart failure,5,Am Heart J 1991;121:1244-63,心肌梗死,冠状动脉血栓形成,心肌缺血,冠状动脉疾病,动脉粥样硬化左心室肥大,危险因素高血压,低密度脂蛋白,糖尿病，等,心肌丧失,心室重构,左心室扩张,心 衰,心血管病终末期,心血管事件发展成终未期心衰的
3、事件链,心律失常,神经内分泌交感及RAS的激活,6,降低心血管事件的关键,是血压的降低及达标,7,维持血压的主要机制,血 压,肾上腺素能机制(、）,盐机制（氯化钠）,体液/激素机制（素素血管紧张素、去甲肾上腺素、内皮素）,直接机制（自动调节）,Direct,Salt,Adrenergic,Humours,-“DASH”,8,9,交感神经活性,增加心率增强心肌收缩力,外周血管收缩,肾素释放和激活 RAAS,外周血管缩窄,增加静脉回流,增加心输出量,增加外周阻力,全身动脉血压,交感神经刺激作用于心血管机能,10,心脏交感神经活性,1受体,2受体,1 受体,心肌肥厚、凋亡、缺血心律失常、心肌坏死、纤
4、维化,血管紧张素,心室重塑,血管收缩,11,高血压的治疗,12,理想血压的控制方法,有两个方面：容量方面血管收缩方面（外周阻力）血浆肾素水平,13,高血压的治疗,非药物治疗：减轻体重、限盐、控制酒精摄入量、体育锻炼等药物治疗：六大类药物利尿剂-受体阻滞剂钙离子拮抗剂（CCB）ACE IARB-受体阻滞剂,一线治疗药物,14,高血压如何治疗,ESCESH提出低危、中危患者先非药物干预高危和极高危立即药物治疗（包括单药及联合用药）JNC7提出一级血压水平单药治疗二级血压水平联合用药治疗,15,高血压的血液动力学与治疗,血压的升高,心输出量,血管阻力,心脏HR SV,血浆容量,大动脉硬化,小动脉狭窄
5、,阻滞剂,利尿剂,CCB,阻滞剂,ACE I,ARB,CCB,16,提倡的达标联合用药方法,Diuretics,-blockers,-blockers,ACE inhibitors,AT1-receptorblockers,Calciumantagonists,17,肾上腺素能受体的分布,18,肾上腺素能受体效应,在人体中已确定出两大类肾上腺素能受体蛋白：肾上腺素能受体：1 2使血管收缩并具有其他效应肾上腺素能受体：12使心率增加并具有其他效应1调节：促进血管收缩1调节：心率、收缩力增加2调节：骨骼肌内小动脉的扩张和细支气管的扩张许多药物的作用机制取决于它们在这些受体中的选择作用和表达作用,1
6、9,第一代非选择性-受体阻滞剂（12）,普萘洛尔（Propranblol）:心得安纳多洛尔（Naodlo）吲哚洛尔（Pindolol）：心得静机理：阻断 1受体，降低心输出量和心率，抑制RAAS系统副作用：同时阻滞2所引起禁忌：糖尿病病人慎用、支气管哮喘病人禁用,20,第二代高选择性-受体阻滞剂（1）,美托洛尔（Metoprolol）倍他乐克阿托洛尔（Atenolol）氨酰心安必索洛尔（Bisoprolol）康可机理：高选择性阻滞1受体禁忌：同前副作用：负性血液动力学及负性代谢作用 肾功能不全：肾血流量、尿白蛋白的量胰岛素抵抗、血脂增高,21,第三代受体阻滞剂（-1，-2，-1）,卡维地洛（C
7、arvedilol）拉贝洛尔（Labetalol）机理：具有受体阻滞作用（降低心率，抑制RAAS）又具有1 受体阻滞作用（扩张血管，降低外周阻力）加强降压效果，同时相互弥补不良反应副作用：少禁忌：支气管哮喘的病人络德、达利全、金络、阿尔马尔,22,-受体阻滞剂在高血压治疗的优势,对高血压合并有冠心病、心率失常的患者首选。可使用于高肾素及心率增快的高血压患者与利尿剂合用可增加治疗效果与钙拮抗剂使用可抵消其引起反射性交感神经兴奋,23,-受体阻滞剂临床试验与临床实践,从临床大规模临床试验发现：高血压患者使用-受体阻滞剂可以明显的降低心脑血管病的发生及死亡平均救生作用(life-saving):33
8、，并可增强ACEI的作用；Aspirin:23%;ACEI:20%;他汀类:30%但临床上仅有20-35%的高血压患者使用。,24,传统的-阻滞剂缺点,对糖尿病患者有不利的影响，糖耐量降低、空腹血糖升高及胰岛素敏感性降低。长期应用会影响血脂代谢，TG增高，HDL降低。肾血流降低。,25,高血压治疗中理想的受体阻滞,减少心脑血管危险因素（血糖、血脂）逆转已经损害的靶器官（微白蛋白尿、左室肥厚）延缓或减少终末性心脑血管疾病的发生及发展,26,Haemodynamic Effects ofBalanced/Blockade,Combined/blockade,血 管,系统血管阻力周围血流,对糖代谢
9、脂代谢无 不利的影响,心脏,心率 血压 心输出量,心肌氧耗 损伤,27,Combined/Blockade(卡维地洛）是否可以获益？,在高危的高血压患者中是否获益？卡维地洛对高血压及伴有左室肥厚的作用卡维地洛对在高血压伴糖尿病的作用卡维地洛对高血压伴血脂紊乱的作用卡维地洛对高血压伴肾脏损害的作用,28,国外的临床研究提示高血压高危患者使用卡维地洛有效中国高血压的高危患者使用卡维地洛是否可以获益？,29,卡维地洛治疗轻、中度原发性高血压的临床疗效及安全性,姜红，谢晋湘，刘力生等。中国医药导刊 2002；4：371,30,姜红，谢晋湘，刘力生等。中国医药导刊 2002；4：371,10周末SBP平
10、均降低15.5 mmHg，DBP平均降低11.8mmHg心率平均降低5.8次/分，治疗前后无明显差异总有效率83.1%，总显效率63.1%,降 压 疗 效,31,主要实验室指标和心电图变化,血、尿常规：治疗前后无明显改变肝、肾功能：治疗后在正常范围血糖代谢：无明显影响血清总胆固醇和甘油三酯：服药前后无明显改变ECG：治疗前后差异无统计学意义,姜红，谢晋湘，刘力生等。中国医药导刊 2002；4：371,32,不 良 反 应,主要是头晕(3%)、乏力(1.5%)、恶心(1%)、头胀(1.5%)等均较轻微，无需停药，患者耐受性良好,姜红，谢晋湘，刘力生等。中国医药导刊 2002；4：371,33,卡
11、维地洛在老年高血压患者中的疗效,姜红，谢晋湘，刘力生。中国医药导刊 2002；4：377,34,研 究 方 法,对象：65岁以上原发性高血压患者39例，女16例，男23例治疗方法基本同前一项研究疗效判定标准同前,姜红，谢晋湘，刘力生。中国医药导刊 2002；4：377,35,心率平均降低3次/分，治疗前后无明显差异总有效率74.4%，总显效率59.0%,姜红，谢晋湘，刘力生。中国医药导刊 2002；4：377,降 压 疗 效,36,动态血压监测评价卡维地洛治疗原发性高血压的临床疗效,姜红，谢晋湘，刘力生。中国医药导刊 2002；4：364,37,络德(1040mg/天)一天一次用药，有效的控制
12、夜间血压，有效降低24小时各时段血压，不影响血压昼夜节律,姜红，谢晋湘，刘力生。中国医药导刊 2002；4：364,卡维地洛治疗后24小时动态血压变化观察,38,FDA标准50%,收缩压,舒张压,39,治疗后,治疗前,40,卡维地洛的降压及对左室肥厚(LVH)的逆转作用,邵宏华，李德森，樊志勇等。华夏医学 2002；15：293,41,研 究 方 法,60例患者口服卡维地洛(1020 mg,bid)，治疗半年用动态血压仪记录卡维地洛的降压效果，用超声心动图测量LVH的逆转情况,邵宏华，李德森，樊志勇等。华夏医学 2002；15：293,42,结 论,卡维地洛(1020 mg,bid)能平稳控制
13、24小时血压而不改变血压的正常波动，谷峰比值可达70，达到美国食品与药物管理局(FDA)标准。卡维地洛可逆转心室肥厚，射血分数(EF)在治疗前后无显著性差异，可能与研究对象的心功能良好有关。,邵宏华，李德森，樊志勇等。华夏医学 2002；15：293,43,卡维地洛治疗高血压病人的选择,原发性高血压患者，交感神经活性亢进、静息心率快者；合并冠心病、心绞痛；左室肥厚、舒张功能障碍的患者；伴有非胰岛素依赖性糖尿病、高脂血症或周围血管病的高血压患者。,44,络德推荐降高血压剂量及使用方法,推荐每天只需服用1次。成年人，推荐的初始剂量10mg Qd；若疗效满意(DBP20mmHg)则维持原剂量.否则每
14、2周递增10mg/d。最大量增加到40mg/d，可以1次服用或者每天2次分次服用。,45,络德对心衰、高血压病人每天用量,治疗心衰需要服用每天2次治疗高血压只需每天1次。24小时动态血压监测显示：卡维地洛，每天1次，收缩压和舒张压的谷峰比（TP）分别为：79.7%和73.4%。,46,47,2003年欧洲高血压治疗指南指出,利尿剂、-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）五类药物均可作为高血压的起始治疗和维持治疗。并提出了-受体阻滞剂的特异适应证，更适应于心绞痛、心肌梗死后、外周血管病、颈动脉粥样硬化、孕妇。,48,美国JNC7指出,大多数无并发症的高血压病人使
15、用噻嗪类利尿剂，可单独应用或其它抗高血压药物联合应用，并对-受体阻滞剂提出了强适应证，包括心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、糖尿病。-受体阻滞剂应当按适应证合理使用。,49,美国JNC7提出,如患者血压在160/100mmHg以上或者血压在目标值以上20/10mmHg，就应联合用药。小剂量利尿剂常与-受体阻滞剂联合应用，大规模临床试验已表明可改善高血压预后，减低病死率与预防心血管事件的发生。,50,-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙通道阻滞剂联用降压效果增强，而副作用减轻。ACE抑制剂与受体阻滞剂联用，理论上均作用于肾素血管紧张素系统获益不大，但ACE抑制剂对非经典途径血管紧张素受体（AT 1）阻断
16、不全而-受体阻滞剂可减少这一途径的底物，两者联用对年轻高交感神经活性与高肾素者、心肌梗死患者或心肌肥厚者可能获益更大。,美国JNC7提出,51,国内急性心肌梗死诊断与治疗指南要求,在无禁忌证情况下，-受体阻滞剂应及早常规应用。,52,2003年欧洲心脏病学会ST段抬高急性心肌梗死处理指南指出,在广泛使用溶栓治疗后，早期静脉使用-受体阻滞剂是否有益尚缺乏证据，但当存在心动过速（无心衰）、高血压或使用阿片类药物后胸痛仍不缓解时，静脉使用可能有益。为谨慎起见，可首先选用短效制剂。多数患者可直接选用口服制剂。-受体阻滞剂用于心肌梗死的二级预防治疗效果已得到肯定，它可降低梗死后总病死率、心血管病病死率、猝死及再发心肌梗死。预防急性心肌梗死后心源性猝死，亲脂性-受体阻滞剂效果较好，而亲水性的效果较差。选择性与非选择性-受体阻滞剂未见差异；具有内在拟交感神经活性（ISA）的-受体阻滞剂对心肌梗死病死率未显示有益作用。,53,结论：大剂量美托洛尔治疗对院内死亡率无影响增加心原性休克的发生率。当左心功能下降时、低血压避免静脉注射。试验所选用的剂量不一定适合所有的病人，病人耐受性有个体差异。需要进一步的研究观察权衡利弊。,54,谢谢大家！,55,降低原材料成本,本文反映结束！,实例 5,56,谢谢大家观看！,57,同步糖化发酵工艺，能耗下降30%,
