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1、受体阻滞剂能否推荐为高血压患者的首选用药,受体阻滞剂能否推荐为高血压患者的首选用药,受体阻滞剂的抗缺血、抗高血压和抗心衰作用分别在大约45、40和30年前被发现，时至今日，抗缺血地位仍然无可争议、抗心衰地位得到进一步加强，然而抗高血压地位却正在受到质疑。,受体阻滞剂能否推荐为高血压患者的首选用药,近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE研究以及瑞典学者Lindholm等2005年发表在Lancet杂志上的荟萃分析，对受体阻滞剂在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。因此2006年6月公布的英国高血压指南提出不应将受体阻滞剂作为多数高血压患者的首选药物。,2007年
2、欧洲高血压治疗指南,受体阻滞剂能否推荐为高血压患者的首选用药,阻滞剂目前在高血压临床治疗中应用非常广泛，而且在冠心病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位，,受体阻滞剂能否推荐为高血压患者的首选用药,正确的态度是充分认识、分析各种受体阻滞剂的特性，选择优化人群，并且早期、靶剂量并长期使用受体阻滞剂。,关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑,阻滞剂的临床应用及循证医学证据,3,1,2,4,受体阻滞剂能否推荐为高血压患者的首选用药,一、从高血压的发病机制看阻滞剂应用的合理性,高血压的发病机制,交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺
3、素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。,高血压的发病机制,交感神经系统的激活过程：首先通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素血管紧张素系统（RAS）；促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留；使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；产生对心脏的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。,高血压的发病机制,阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重构、减少心律失常、提
4、高心室颤动阈值，预防猝死等。因此，阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。,二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑,二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑,1.2006年英国指南明确提出阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首选钙通道阻断剂（CCB）或噻嗪类利尿剂治疗；而对于55岁以下患者，首选ACE抑制剂（ACEI）；如果单药治疗不满意，第二步应采用CCB+ACEI或利尿剂+ACEI治疗；第三步将ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂
5、、阻滞剂或阻滞剂。,二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑,然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在ACEI/ARB应用的禁忌证、交感神经系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用阻滞剂。指南还指出，由于既往阻滞剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从阿替洛尔得到的结论推广至所有的阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。,二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑,2.与糖脂代谢受体阻滞剂影响糖、脂代谢的确切机制并未被完全阐明。既往研究显示，受体阻滞剂通过阻断2受体抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放
6、、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯；也使注射胰岛素后血糖水平的恢复发生延迟。受体阻滞剂的负性频率作用往往会掩盖发生低血糖时的症状，如心悸等，容易延误对低血糖的及时察觉和准确判断。,二、关于阻滞剂用于治疗高血压的质疑,从理论上讲，受体阻滞剂对1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小随着用药剂量的增大，选择性阻滞剂仍然存在剂量依赖性的2受体阻断作用,任何受体阻滞剂对受体亚型的选择性作用都会随着药物剂量的增加逐渐降低，直至消失。因此剂量依赖的失选择性也是受体阻滞剂的一个不可忽视的特性。所以在临床用药时，既要尽量选择那些对1受体选择性高
7、的药物，也要把握好药物选择性作用的剂量范围和失选择性作用的阈值剂量，比如，比索洛尔10mg/日，酒石酸美托洛尔100mg/日等。,三、受体阻滞剂的临床应用,受体阻滞剂：普萘洛尔（心得安）、阿罗洛尔（阿尔马尔）、阿替洛尔、艾司洛尔、美托洛尔（倍他乐克）、卡维地洛（达利全）、比索洛尔（博苏、康忻、诺释）、拉贝洛尔（柳氨卞心定）、索他洛尔（施太可）,三、受体阻滞剂的临床应用（分类）,非选择性（1、2受体阻滞剂）：普奈洛尔（心得安）选择性1受体阻滞剂：阿替洛尔、美托洛尔（倍他乐克）、比索洛尔（博苏、康忻、诺释）1、受体阻滞剂：拉贝洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛,三、受体阻滞剂的临床应用（分类）,脂溶性的：普
8、奈洛尔、美托洛尔、卡维地洛等水溶性：阿替洛尔水脂双溶性:比索洛尔、阿罗洛尔,三、受体阻滞剂的临床应用,2007年欧洲高血压治疗指南明确指出了受体阻滞剂用于降压的六大适应证：心绞痛、心肌梗死后、心力衰竭、快速性心律失常、妊娠高血压及青光眼。,心绞痛和心肌梗死,交感神经兴奋性过高存在于高血压发生发展各阶段，由于应激状态能增加心脏交感神经活性，增加猝死风险。对于冠心病、心肌梗死、心绞痛的患者受体阻滞剂都是首选药物。,心肌梗死后阻滞剂的应用,阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量的临床研究所证实。来自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的资料提示，阻滞剂
9、用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率。因此，各个国家或地区的指南均将阻滞剂作为AMI患者挽救生命的一线用药。2004年ACC/AHA指南中指出，在心肌梗死早期，如果没有禁忌证，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服阻滞剂（I，A）；对于ST段抬高的AMI患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉阻滞剂（II，B）。2004年ESC专家共识也给予了同样的推荐，并指出阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常，缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死）。,心肌梗死后阻滞剂的应用,阻滞剂在心肌梗死二级预防中的作用也得到公认。荟萃分析发现，长期使用阻滞剂可以显著
10、降低病死率和心血管事件发生率，即使是在同时使用阿司匹林、溶栓药物及ACEI的情况下，获益依然存在。深入分析这些研究可以发现阳性结果仅出现于普萘洛尔、美托洛尔等脂溶性阻滞剂治疗时，而水溶性阻滞剂如阿替洛尔则未见此作用。,心力衰竭,国内外的心力衰竭指南一致推荐，对于无禁忌证的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHAII-IV级、稳定的慢性收缩性心力衰竭患者均应使用阻滞剂治疗（I，A）。对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期使用阻滞剂，以降低病死率（I，A）。,2004年欧洲心脏病学会制定的受体阻滞剂专家共识文件指出，循证医学证明美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛应用于心衰治疗，
11、从小剂量开始，缓慢增加剂量，在心衰的一、二级预防中均占重要地位。美托洛尔MERIT-HF比索洛尔CIBIS II、CIBIS III卡维地洛CAPRICORN、COPERNICUS,快速性心律失常：,受体阻滞剂对快速性房性、室性心律失常均有良好的治疗及预防作用。由于减少了心律失常从而降低了心源性猝死的发生率。,动物实验提示阻滞剂预防心室颤动的作用取决于进入中枢神经系统的阻滞剂的量，故脂溶性阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔和普萘洛尔）预防猝死的作用可能优于水溶性阻滞剂（阿替洛尔）。而脂溶性的阻滞剂则已经在高血压、AMI和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模临床研究中被证明能显著降低患病率和病死率
12、。并且阻滞剂是唯一被证明能够降低猝死的药物，其作用是现有其他药物所不能替代的。单纯因为阿替洛尔被证实无心血管保护作用而取消所有的阻滞剂抗高血压的一线用药地位是缺乏科学依据的。,妊娠高血压：,欧洲指南指出，受体阻滞剂适用。目前常用的、受体阻滞剂拉贝洛尔是妊娠各期推荐适用的降压治疗药物。,青光眼：,受体阻滞剂本身是青光眼的治疗药物之一，尤其对原发性开角型青光眼的高血压患者，受体阻滞剂是首选用药，也可用于青光眼发作时及手术前降低眼压等对症处理。,四、总结,中国专家的共识与推荐,通过对既往阻滞剂用于高血压及其相关疾病治疗的大规模临床研究的回顾，对近年来临床试验和荟萃分析的解读，以及对英国NICE/BH
13、S成人高血压指南的分析，中国专家对阻滞剂用于治疗高血压达成以下共识：,1 阻滞剂仍然是临床上治疗高血压有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。2 鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，除一些特殊人群（飞机驾驶员）,一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。3 目前使用阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。,4 阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（稳定/不稳定型心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者(高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、
14、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等)；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者,5 在临床用药中，注意尽量选用无内在拟交感活性、对1受体选择性较高、或兼有受体阻断作用的阻滞剂，以减少长期用药的不良反应。选择性受体阻滞剂和兼有受体阻断作用的阻滞剂不同于传统非选择性阻滞剂，它们对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者。,6 阻滞剂与其它药物的合用在降血压治疗中具有重要意义。阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB或阻滞剂的联合，不仅能获得协同降压作用，可以抑制CCB或阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋；从靶器官保护的角度来讲，阻滞剂与
15、ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。,7 在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性。8 对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者，以及60岁以上的老年患者（注：不存在第4条中提及的情况），不推荐阻滞剂作为初始治疗的用药选择。,四、总结,交感神经过度激活是高血压重要的发病机制之一，循证医学证据表明受体阻滞剂具有明确的降压疗效和心血管保护作用。,四、总结,荟萃分析显示，阿替洛尔在降低血压的同时，对心血管事件患病率和病死率的影响不如其他降压药物，因此，一般不建议将其作为降血压治疗的首选用药。武断地将阿替洛尔的研究结论推广到所有的阻滞剂是缺乏科学证据的。,四、总结,鉴于阻滞剂对心血管系统明确的保护作用，在获得进一步研究证据之前，阻滞剂仍可作为高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于有心肌梗死病史、心绞痛、快速心律失常（如心房颤动）及心力衰竭的患者。,Thanks!,
