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1、受体阻滞剂在高血压治疗中的应用前景,上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科上海市高血压研究所郭冀珍,高血压治疗中的两个值得研究的亮点,亮点1:与降压治疗有关的新发DM 遏止逐年上升新发糖尿病的患病率,1.高血压非糖尿病人群约50%有胰岛素抵抗，BMI30 ATPIII：(1)腹型肥胖（男性腹围102cm；女性腹 围89cm）(2)IGT（空腹血糖6.1mmol/l）(3)BP 130/85mmHg(4)TG 1.70mmol/l（或男性 HDLC1.04mmol/l；女性1.30mmol/l）其中3条符合为“X”代谢综合征 糖尿病的后备军：10-20%糖尿病（JNC 2003）,JNC2003,
2、与降压治疗有关的新发糖尿病：(1)LIFE研究:LOSARTAN INTERVENTION FOR ENDPOINT REDUCTION IN HYPERTENSION STUDY(n=7466)Losartan组比Atenolol组新发糖尿病危 险性下降38%(P=0.04),（2）轻中度高血压非DM伴脑梗塞病人,总病例（n53）,郭冀珍等：中国临床药理杂志2002.18(2):94-97,(3)氨氯地平组和赖诺普利组的新发糖尿 病率比氯噻嗪组更低（ALLHAT）,(4)ALPINE(Antihypertensive treatment and Lipid Profile in a Nort
3、h of Sweden Efficacy evaluation)北瑞典降压药对血脂作用评价试验对象：n=392，平均年龄55岁，新诊断高血压病人，治疗12个月,比TG,HDLC,J Hypertension.2003,2(8:563-74),亮点（2）高血压病患者交感激活状态如何选择用药，抑制交感的同时减少对糖脂代谢的不良影响，避免药物引起新发糖尿病,受体阻滞剂一种既能抑制交感有无代谢不良反应的新型降压药,一、交感激活的临床表现:壮年的心动过速、应激状态工作时高血压；老年人心肌顺应性差、舒张功能减退，当外界环境改变，如情绪激动时，甚至心衰、肾衰促使交感激活心率加快，应当选择减慢心率降低心肌耗氧
4、量的药物。,心衰的病理生理改变：交感神经及RASRH，室性心律不齐（室速），减慢心率，治疗心律紊乱必须抑制交感，挽救生命。,HR,LVH心肌缺血MI 舒张功能 收缩功能,心 衰,二、交感激活的病理生理改变：1.心,2.肾,肾交感神经,肾血管2 AR,肾小管上皮1 AR,肾小球旁器细胞 AR,入球小动脉出球小动脉肾血管收缩,肾血流量CFR,肾素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换,阻滞剂,/阻滞剂,高血压,3.对代谢的病理生理改变 交感激活是高血压的始动因素血儿茶酚胺 肝糖原分解 胰岛细胞分泌胰岛素 血糖 骨骼肌周围组织对葡萄糖利用,及受体在组织中的
5、分布：1受体：血管、肾（小管上皮）受体 2受体：肾血管、肝胰、血管 1受体：心、脂肪 受体 2受体：肝、骨骼肌、支气管、心、肾（球旁细胞）,交感激活,b2受体,b1受体,a1受体,靶器官损伤及代谢紊乱,美多心安比索洛尔,卡维地洛a：b1,2=1：8,三、高血压患者交感激活状态选择用药,心得安,氨酰心安 a1：b1,2=1：8,拉贝洛尔a1：b1,2=1：3(v),1:7(p),贝凡洛尔 a1：b1=1：14,（一）概述,第一代受体阻滞剂：非选择性 1 2，如心得安（普奈洛尔）第二代受体阻滞剂：选择性 1，如美托洛尔、比索洛尔第三代受体阻滞剂：+受体阻滞剂，如拉贝洛尔、卡维地洛、阿尔马尔、贝凡洛
6、尔,1、心衰的治疗,单纯的阻滞剂 肾内血管收缩 肾血流量和 肾小球滤过率下降 全肾血管阻抗增加,2、对合并肾功能不全的原发性高血压疗效,阻滞剂 扩张肾血管 肾血流量增加 肌酐上升缓慢 从肝脏排泄 透析患者无蓄积,高血压合并肾功不全病理生理 肾血流量下降 肾小球滤过量减少 肾血管阻力增加,抗肾上腺素能治疗对高血压肾脏的作用,肾交感神经,肾血管2 AR,肾小管上皮1 AR,肾小球旁器细胞 AR,入球小动脉出球小动脉肾血管收缩,肾血流量CFR,肾素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换,阻滞剂,/阻滞剂,高血压,3、对代谢的作用,第一、第二代受体阻滞剂缺点
7、 代谢的不良反应：影响胰岛素分泌、糖原分解、血糖升高等；并引起甘油三脂升高，HDLC下降等脂质代谢紊乱。（受体阻滞剂能激活脂蛋白酶活性，对消受体阻滞剂阻断脂蛋白酶活性的不良作用）肝胰1受体激动可引起血糖升高，骨骼肌2受体引起周围组织对葡萄糖利用降低，导致血糖升高因此，及受体同时阻滞互相抵消不良反应，对代谢呈中性作用,(二)常用的各种受体阻滞剂介绍,各种受体阻滞剂的降压疗效,郑平渝等，中国新药杂志2000年第9卷第8期，55658郭冀珍等，中国新药杂志2000年第19卷第8期，181184李一石等，中国循环杂志2003年第18卷第2期，123125,阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与阻
8、滞剂美托洛尔,阿尔马尔24小时ABPM曲线,明显降低工作时高血压平稳降低二十四小时舒张压,(三)高血压病人及/或阻滞剂对糖脂代谢作用比较,1.心选性阻滞剂是否比非选择性对代谢影响小？一项随机双盲定义研究（n42，原发性高血压病人）方法：正糖高胰岛素钳夹及IVGFT，测定胰岛素介导的GS生成（M），胰岛素敏感指数（M/I）,*与服药前比p0.05,结论：阻断2受体可能对糖脂代谢有不利作用，1阻滞剂可能优于1,2阻滞剂,Metabolism 1994,43(4):455-61,2、+阻滞剂能对抗阻滞剂引起的高血压DM病人血糖受损？,测定1 测定2,结论：阻滞剂可能对消阻滞剂代谢的不良反应,Horm
9、 Metab Res Suppl.1990:22-42-6,阻断剂与阻滞剂对糖脂代谢作用比较研究一项,比较Carvedilol与Metoprolol,方法：正糖高胰岛素钳夹法（soglycemic hyperinslinemic glucos clamp）,对象：n72，原发性高血压，服药12周,结论：长期服阻断剂通过阻断对GS代谢有益作用，提示周围血流在调节GS摄取有重要作用，对代谢综合症高血压的病人尤其适用。,J Hypertens.1996,14(11):1382,25,卡维地洛 美多心安,GIR MCR ISI,Relative change(%),GIR=葡萄糖利用率;MCR=代谢清
10、楚率;ISI=胰岛素敏感指数,*,*,*,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-20,-25,*p0.05 vs baseline,Jacob(1996),非糖尿病高血压患者胰岛素敏感性的改变 卡维地洛vs 美多心安,高血压糖尿病病人血糖和糖化血红蛋白:氨酰心安 vs 卡维地洛,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,0.2,0.3,0.4,Carvedilol(n=23),Atenolol(n=22),Patients treated for 24 weeks,*p=0.01 vs BL;p0.005 vs BL;p0.001 vs BL;p0.001 carvedi
11、lol vs atenolol,0.5,0.3,0.1,0.25,*,Glucose level,Haemoglobin A1c,(%concentration),(mmol/l),Giugliano(1997),介绍阻断剂阿尔马尔（arotinolol）对高血压合并DM降压及糖脂代谢影响的一项研究,旭川医科大学对象：n48，BP160/95mmHg，血糖控制较好，无肝肾功能低下及对阻滞剂禁忌病例。剂量：10mg bid-15mg bid，治疗12月,基础与临床Vol.23 No.13 Sep.89,综上所述，+受体阻滞剂是21世纪理想的既能抑制交感又无代谢不良反应的新型降压药物。,THANK YOU!,
