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1、从欧洲及ACCP指南看低分子肝素在ACS抗凝治疗中的地位中国医师协会循证医学专业委员会胡大一第七届岭南心血管病学术会议2005年3月19日,一、ACS抗凝治疗二、评价低分子肝素在ACS中的作用三、速碧林的临床应用,内容提要,急性冠脉综合征,非ST 段抬高,ST 段抬高,不稳定性心绞痛,非Q波心梗 Q波心梗心肌梗死,非ST段抬高,急性冠脉综合征的分型,肝素（LMWH或UHF），ASA，氯吡格雷，Beta阻滞剂，硝酸盐,反复发作性缺血反复发作性胸痛动态ST段改变（ST段压低或短暂抬高）肌钙蛋白水平增高糖尿病梗死后早期不稳定性心绞痛血液动力学不稳定严重心律失常（VF,VT）,GpIIb/IIIa 阻
2、滞剂和冠脉造影,急症,NSTE-ACS高危患者,NST-AMI Task Force,ESC 2003,0,2,4,48h,溶栓不但无益，反而可能有害积极抗栓治疗抗凝血酶药物：低分子肝素积极抗血小板治疗：阻断主要的三个通路 ASA 氯吡格雷 GpIIb/IIIa 阻滞剂血运重建时机,高危患者干预策略,Fondaparinux,NSTE ACS干预策略应以抗栓治疗为中心根据危险分层选择治疗策略,小 结,单纯的抗血小板治疗：复发率高,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,普通肝素对UA或NQWMI的附加有益作用,Theroux et al 88RISC G
3、roup 90Cohen et al 90ATACS 94Holdright et al 94Gurfinkel et al 95合并结果,n=2430.500.18-2.66n=3990.390.18-1.47n=690.290.06-6.87n=2140.460.24-1.45n=2850.890.66-1.29n=1430.600.29-1.95n=13530.670.44-1.02,1.0,10,0.1,RR,UFH+ASA 较好,ASA单用 较好,95%CI,Oler et al,JAMA 1996;276:811-5,死亡或 MI,普通肝素(UHF)的局限性,由于与血浆蛋白的结合和
4、通过网状内皮系统清除，生物利用度差(除大剂量)不能抑制结合于血栓的凝血酶抗凝效果不确定，量效关系差有天然抑制剂(PF4)需 aPTT 监测疗效反跳，停药后缺血事件增加血小板减少症,Braunwald Atlas.Vol VIII Figure 10-18,Gurfinkel et alFRICESSENCETIMI 11BFRAXIS 合并结果,n=1380.130.02-0.97n=14821.090.64-1.87n=31710.830.49-1.58n=39120.790.50-1.24n=34680.950.63-1.44n=121710.880.69-1.12,LMWH 较好,UFH
5、 较好,1.0,10,0.1,RR,95%CI,Eikelboom,Lancet 2000;355:1936-42Noviasky et al,Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52,短期LMWH治疗，总体趋势优于UFH在 硬性终点(死亡或 MI)无区别,复合终点达到金标准疗效,%,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6天,14天,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,p=ns,%,3,1,3,1,4,6,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6天,14
6、天,96.9%的病人第6天无心梗或死亡,FRAX.I.S 短期：对UA/NSTEMI患者速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH治疗效果相同,复合终点发生率,无心梗或死亡的发生率,99.3%的病人在第6天无出血,%,1,0,7,1,6,1,4,0,0,2,0,4,0,6,0,8,1,1,2,1,4,1,6,6天,14天,UFH,速碧林,p=ns,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,FRAX.I.S 短期：对UA/NSTEMI患者速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH同样安全,严重出血发生率,速碧林 符合UA和 NQWMI现代治疗的要求
7、,FRAXIS 研究是在UA/NQWMI 病人中进行的LMWH(速碧林)与 最有效UFH治疗*相比较的试验 速碧林 短期治疗可以预防 96.9%不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死病人发生心梗和死亡速碧林 短期治疗可使 99.3%的急性冠状动脉综合征病人避免出血,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562Eikelboom et al,Lancet 2000;355:1936-42)Noviasky et al,Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52,*通过两组治疗时间相同，对不同中心和不同试剂aPTT进行
8、个体化校正来确保最佳的UFH疗效,速碧林 0.1ml/10 kg bid 安全、有效、耐受、使用简便,NSTE ACS 治疗建议-在NSTE ACS急性期治疗，LMWHs优于 UFH(Grade 1B)-不建议对LMWHs的抗凝作用进行常规监测(Grade 1C)-如NSTE ACS患者先前已用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs(Grade 2C)-接受GP IIb/IIIa阻断剂的NSTE ACS患者，建议抗凝选用LMWH优于UFH(Grade 2B),ACCP 新指南,Chest，2004.Sep.spl,NSTE ACS疑似患者肝素抗凝应与抗血小板治疗合用（1A）已接受阿司匹林治
9、疗者，LMWH优于安慰剂在急性期,LMWH至少与普通肝素同样有效在等待或准备血管造影期间继续使用LMWH根据进展到心梗或死亡的风险来制定治疗策略,2002 ACC AHA UA/NSTEMI 指南更新,比较速碧林与克赛治疗NSTE ACS有效性和安全性的多中心、随机、单盲、活性药物对照研究,研究负责单位及主要研究者：国家药品临床研究基地北京大学人民医院 心脏内科 胡大一教授研究协作单位及主要研究者：首都医科大学附属北京友谊医院 贾三庆教授 首都医科大学附属北京同仁医院 赵秀丽副教授,用药52天,速碧林 0.1 ml/10 kg，q12h，SC+阿司匹林(75-325mg)/天,依诺肝素0.1
10、ml/10 kg，q12h，SC+阿司匹林(75-325mg)/天,随机分组,主要终点:第7天心脏事件,速碧林,依诺肝素,研究方案,1.心脏死亡2.急性Q波心肌梗死(需行急诊血运重建术),117例患者都合并应用了阿司匹林(剂量75-325mg/天)其它的基础药物治疗不变(如阻滞剂、硝酸盐类、他汀类等)除抗栓剂外，可根据病情选用钙拮抗剂或其他降血压药、降血脂药物等,主要终点,第17天依诺肝素治疗组死亡1例，速碧林治疗组无死亡病例，两组治疗间第1-7天发生心脏死亡的情况无统计学差异（P=0.4786）,精确概率P0.4786；死亡病例为急性前、后壁心肌梗死,次要终点,第130天内两组心脏死亡情况比
11、较 依诺肝素治疗组死亡1例，速碧林治疗组死亡1例（P=0.5031）两组均无心脏急性Q波心肌梗死,安全性比较,两组均无严重出血、血小板减少等不良事件发生,结 论,在联合阿司匹林的基础上，速碧林和依诺肝素在NSTE ACS患者中同样安全、有效。,2C证据（来自于观察性研究）:极不推荐，其他替代治疗方法同样有效,UA/NSTEMI病人的LMWH治疗,FIRST STEP肝素与安慰剂对照的比较SECOND STEPLMWH 预防血栓栓塞性疾病LMWH 治疗血栓栓塞性疾病THIRD STEP新型抗栓制剂-口服/皮下给药-固定剂量，无需监测-疗效/安全性更加优化-非动物源性-无实验室检测误差,PAST,PRESENT,FUTURE?,抗凝治疗的发展,LMWH在抗凝的各个领域全面取代或替代UFH!,抗凝的易化!,FIRST STEP肝素与安慰剂对照的比较SECOND STEPLMWH 预防血栓栓塞性疾病LMWH 治疗血栓栓塞性疾病THIRD STEP新型抗栓制剂-口服/皮下给药-固定剂量，无需监测-疗效/安全性更加优化-非动物源性-无实验室检测误差,抗凝治疗的发展,See you again in Great Wall 200511.14-17,Beijing,
