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1、动脉粥样硬化与卒中防治从技术到理念十年变迁,讲者 单位,十年间，卒中治疗观念的一个重要转变,十年前：只关注急性期治疗,今天：关注急性期治疗同时关注二级预防,十年前的卒中二级预防,观念,缺乏足够重视,技术,缺乏完善的策略，常用中药、活血化瘀、定期输液等,今天的卒中二级预防,Step 1,所有非心源性缺血性卒中：ASA策略,有条件的做血管学检查寻找动粥证据：强化治疗策略,有能力进行卒中分型者：个性化治疗策略,Step 2,Step 3,完善的二级预防策略“三步走”策略,“三步走”第一步：ASA策略缘何而起？,2008 ESC指南和2011ESC/EAC指南均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀,2
2、008 ESC卒中防治指南,2011 ESC/EAC血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507European Heart Journal(2011)32,17691818,I,A,指南推荐他汀的机制基础：动脉粥样硬化,动脉粥样硬化在卒中发病中发挥重要作用,Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,单核细胞,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,平滑肌细胞,CRP,斑块不稳定和血栓形成,斑块形成,炎症/氧化,内皮功能
3、受损,LDL-C升高,斑块形成及破裂,事件,卒中/TIA,心绞痛/MI,外周动脉疾病,稳定和不稳定斑块引起卒中的机制,厚纤维帽，小脂质核，,动脉粥样硬化斑块,斑块变大,堵塞血管,薄纤维帽，大脂质核,动脉粥样硬化斑块,血栓形成,原位血栓栓塞,栓子脱落堵塞远端,研究显示，即使小血管性卒中很多也与动粥病变有关,一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的11个梗塞灶进行病理切片学检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖,9例穿支动脉梗塞,2例动粥斑块合并血栓,4例动脉斑块引起狭窄,1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口,1例纤维玻璃样变,2例由栓子栓塞所致,1例梗阻性质不确定,Fisher CM.Arch Neu
4、rol.1979;36(2):65-73,针对非心源性卒中二级预防的核心:管理斑块&预防血栓,预防血栓，阿司匹林应用广泛,管理斑块，他汀备受关注,他汀可通过多种途径稳定斑块,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,他汀作为抗动粥治疗的基石，近十几年来广泛用于冠心病防治,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S 1995WOSCOP
5、S1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,对他汀研究的Meta分析：他汀用于冠心病患者显著降低卒中风险,ASCOT-LLA,ALLHAT-LLT,
6、PROSPER,HPS,GREACE,MIRACL,GISSI,LIPID,AFCAPS/TexCAPS,Post-CABG,CARE,WOSCOPS,4S,SMALL TRIALS,汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85),试验,1.0,他汀更好,对照更好,1.2,0.8,0.6,0.4,0.2,Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,26项实验，包括90,000病人的荟萃分析,21%P0.0001,他汀用于卒中二级预防能否获益？,指南推荐他汀的循证基础：SPARCL及其亚组分析,阿托伐他汀 80 mg/天,安慰剂,540个主要终点事
7、件平均随访5年,入选患者(n=4732),全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl,SPARCL：首次专门针对有卒中/TIA但无冠心病人群评估他汀疗效,双盲阶段,主要终点：致死或非致死卒中,The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395,SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低,Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.,卒中,卒中/TIA,主要冠脉事件,16%,P=0.03,23%,P0
8、.001,35%,P=0.003,SPARCL卒中亚型分析：各缺血性卒中亚型的再发卒中风险一致性降低,Amarenco P,et al.Stroke.2009;40:1405-9,不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异，P=0.421,SPARCL使他汀防治卒中不再依附冠心病,SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的,SPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南,2011 AHA/ASA卒中指南强调：即使无冠心病也推荐强化
9、他汀治疗,有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/dL,即使无冠心病史也推荐用强化降脂效果的他汀治疗,I,B,Furie KL,et al.Stroke.2011;42:00-00,2011 最新研究：原因不明的缺血性卒中使用他汀依然获益,依据TOAST分型为原因不明的缺血性卒中，n=215，年龄15-49岁，平均随访9年，评估他汀使用情况与发生血管事件（卒中、心梗、其他动脉栓塞、血管重建或血管性死亡）的关系,平均事件率,20%,11%,0%,使用Cox比例风险分析，调整年龄、性别、脂质异常、高血压、抗高血压药物、卒中年限和倾向得分，卒中后使用他汀者发生血管事件的风险更低（HR：0.23,
10、0.08-0.66;P=0.006),从未他汀治疗,未持续他汀治疗,持续他汀治疗,累积事件风险（%）,随访时间（年）,Neurology 2011;77;426-430,Heart网站述评：无明显动粥证据的卒中患者也应考虑处方他汀,据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的不明原因缺血性卒中患者的研究。所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无明显动脉粥样硬化证据的卒中患者。Dr Howard S Kirshner(田纳西州Vanderbilt 医学中心),http:/www.theheart.org/article/1259737.do,历经十年变迁，他汀和抗血小板、降压药物一起成为
11、卒中二级预防的基石,Antiplatelet抗血小板药,Statins 他汀,Antihypertensive降压药,ASA策略：揭开了卒中二级预防新篇章！,Stroke.2007;38:1110-1112,三步走第二步：为何寻找动粥证据给予强化治疗？,2010 对强化治疗干预动粥进程的探索,1997.1.12007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378,入选患者,控制危险因素达标,强化治疗稳定/逆转斑块,1997年,2003年,2007年,干预方法,所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量TCD监测颈动
12、脉斑块微栓子,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,强化治疗方案,降脂,针对斑块依然进展的患者进行强化：,有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗,降压,有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量,抗血小板,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00
13、.,以动粥斑块为靶目标进行强化治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,控制危险因素为目的,治疗斑块为目的,颈动脉斑块进展（cm2）+-SE,斑块进展率迅速降低,斑块进展率大幅增加,以动粥斑块为靶目标进行强化治疗，斑块进展患者大幅减少,控制危险因素为目的,治疗斑块为目的,斑块进展患者大幅减少,斑块进展患者增加,斑块进展患者百分比（%）,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,以治疗动粥为目标强化治疗后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少,治疗斑块为目的,2003年,控制危
14、险因素为目的,TCD检测到微栓子的患者比例,P0.001,12.6%,3.7%,Arch Neurol.2010;67(2):180-186,2000年,2007年,以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率,Arch Neurol.2010;67(2):180-186,事件包括：卒中、MI、死亡、CEA,0,200,400,600,800,P0.001,2003年后以治疗斑块为目的,2003年前以控制危险因素为目的,时间(天),1.00,0.95,0.90,0.85,0.80,0.75,0.70,患者无事件存活概率,研究结论和启示,卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、
15、减少颈动脉微栓子并显著改善预后积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大,临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗,启示,SPARCL-LDL亚组：LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险,LDL-C降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）,Stroke.2007;38:3198-3204,*自基线变化百分比；*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化,LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降
16、低28%(P=0.0018),Stroke 2007;38:3198-3204,不同LDL-C水平的卒中风险比率,2010荟萃分析进一步支持SPARCL的结果：强化他汀治疗进一步降低缺血性卒中风险,0.5 0.75 1 1.25 1.5,Lancet.2010 November 13;376(9753):16701681,31%,入选5项强化他汀治疗研究，n39612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中,26%,LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低26%,2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的他汀治疗推荐：强
17、调了强化,对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）,Furie KL,et al.Stroke.2011;42:00-00,首次提出LDL-C降幅50%概念,推荐使用具有强化降脂效果的他汀,有动粥证据、LDL-C 100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀（I，B）,临床中，应积极寻找斑块证据有动粥证据者给予足够强化的治疗,寻找斑块证据，应完善血管学检查,DuplexTCDCTA,MRADSA,即使不能做完善的血管学检查，基本的检查应该考虑：如：Duple
18、x、TCD如果无法行任何血管学检查或未找到斑块证据，也不能除外动脉粥样硬化，因为这个过程伴随人的一生,“三步走”第三步：进行卒中分型，给予个性化治疗,准确识别卒中亚型，卒中分型方法不断完善,1993年,TOAST,日趋准确,2005年,SSS-TOAST,2007年,CCS-TOAST,2007年,韩国-TOAST,2009年,ASCO,2011年,中国CISS,可进行卒中分型情况下，依据分型给予个性化治疗,Gao S,et al.Frontiers in Neurology 2011;2:1-5doi:10.3389/fneur.2011.00006,缺血性卒中,大动脉粥样硬化(LAA),心
19、源性(CS),穿支动脉病变(PAD),其他原因(OE),原因不明(UE),主动脉弓,颅内/外动脉,载体动脉（狭窄或血栓）堵塞穿支,动脉-动脉栓塞,低灌注/栓子清除减少,混合机制,2011 中国CISS分型,41,小 结,第一步,第二步,第三步,历经十年变迁，卒中预防观念日益深入人心,历经十年变迁，卒中二级预防技术日益完善,卒中防治下一个十年：他汀探索不止,卒中急性期他汀治疗,研究显示，卒中后72小时内尽早启动他汀，可显著降低近远期死亡风险和改善功能预后,他汀的神经保护作用,研究表明他汀的神经保护作用可以减少卒中发生时对神经系统的损害、降低死亡率和致残率，改善患者结局,他汀对功能预后的改善,Stroke published online Mar 3,2011;DOI:10.1161/STROKEAHA.110.596734Stroke.2009;40:2581-2584,谢 谢！,
