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1、多发性骨髓瘤诊断与治疗,多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。,流行病学,我国发病率约为1/10万，约占恶性肿瘤的1%，血液肿瘤中占10%-15%，已超过急性白血病仅次于非霍奇金淋巴瘤居第二位。发病年龄大多在5060岁之间，40岁以下者仅占2%。男女比例为3:2。,病因,病因尚未完全明确 电离辐射 慢性抗原刺激 遗传因素 病毒感染 基因突变发病机制不确切,临床表现,临床表现是由恶变浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起：瘤细胞骨髓内过度增生，致骨髓造血功
2、能抑制。瘤细胞浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其他 部位，引起受累组织器官的功能障碍。瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关症状。瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现血中引起血液粘滞度增高及凝血因子功能障碍；过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害；轻链沉淀于组织器官造成淀粉样变性损害，多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使机体免疫力减低，易导致继发感染。,临床表现,最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。常见有：1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。2.免疫力下降：反复细菌性肺炎或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。3.贫血：正细胞正色素性贫
3、血；少数合并白细胞减少和/或血小板减少。4.高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。,临床表现,5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。6.高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。,诊断标准,主要标准：组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检 查：浆细胞30%，常伴有形态改变。单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35
4、g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或 轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。,诊断标准,次要标准：骨髓检查：浆细胞10%30%。单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低 于上述标准。X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质 疏松。正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L,IgA1.0g/L,IgG6.0g/L。,诊断标准,凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；第1项主要标准+次要标准 中之一 第2项主要标准+次要标准 中之一 次要标准+次要标准 中之一,最低诊断标准,骨髓恶性浆细胞10%或虽10%但证实为克隆性或活检为浆细胞瘤且血
5、清（尿）出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞30%或活检为浆细胞瘤骨髓瘤相关的器官功能损害（需证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，则其可用于骨髓瘤的诊断）,诊断标准,有症状MM诊断标准：符合MM的诊断标准。出现任何相关器官或组织损伤(ROTI)。无症状MM诊断标准：符合MM的诊断标准。没有任何相关器官或组织损伤(ROTI)的 症状与体征。,分型,依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为、型。,D-S分期,D-S分期,亚型 标准A 肾功能正常（血清肌酐水平 176.8mol/L2mg
6、/dL）B 肾功能异常（血清肌酐水平 176.8mol/L2mg/dL）,ISS分期体系,鉴别诊断,反应性浆细胞增多（RP）原发性巨球蛋白血症（WM）转移性癌的溶骨性病变其他可出现M蛋白的疾病，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。,反应性浆细胞增多症,存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等；浆细胞30%且无形态异常；免疫表型：CD38+CD56-，而MM则为CD38+CD56+；无单克隆免疫球蛋白或其片段；细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为
7、阳性；IgH基因克隆性重排阴性。,原发性巨球蛋白血症,血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见。浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。免疫表型：多为IgM+，CD19+，CD20+,CD22+，CD5-，CD10-，CD23-，IgD-。,转移性癌的溶骨性病变,骨痛以静止及夜间明显；血清碱性磷酸酶常升高；多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶。,意义未明的单克隆丙
8、种球蛋白病,血中M蛋白30g/L；骨髓克隆性浆细胞10%；没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾病或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。,孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）,活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI或PET检查证实除原发灶外无阳性结果，血清或尿M蛋白水平较低。多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据。无骨髓瘤相关性脏器功能损害。,疗效标准,Scr（严格完全缓解）：符合CR定义并加上：正常血清游离轻链比和经免疫组化或免疫荧光证实骨髓内没有克隆性浆细胞CR（完全缓解）：血、尿免疫固定电泳阴性；没有任何软组织浆细胞
9、瘤的表现和骨髓内浆细胞5%VGPR(非常好的部分缓解)：血、尿蛋白电泳阴性，但免疫固定电泳阳性或者血清M蛋白量下降90%以及尿M蛋白水平0.1g/24h,疗效标准,PR(部分缓解)：血清M蛋白量下降50%以及24小时尿M蛋白下降90%或者0.2g/24h 如果血尿M蛋白和血清游离轻链都不可测定时，而骨髓浆细胞比例30%，则要求骨髓内浆细胞数目减少50%如存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小50%,国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标准,SD(疾病稳定)：不符合CR、VGPR、PR和PD者。PD（疾病进展）：符合下面一项或几项 血清M蛋白增加25%或绝对值增加0.5g/dl 尿M蛋白增加25
10、%或绝对值增加200mg/24h 骨髓浆细胞百分比绝对值增加10%出现明确新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加 出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙 11.5mg/dl或2.65mmol/L）,国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标准,CR后复发，出现一下任何一条：免疫固定电泳和蛋白电泳重新出现血清和尿M蛋白 骨髓浆细胞数目5%出现任何其他进展的迹象（即新的浆细胞瘤、溶骨性病变和高钙血症）,治疗原则,化疗是基本疗法，改善症状、延长生存期，但不能治愈。异基因造血干细胞移植可能治愈本病，但移植相关死亡率较高。自体外周血干细胞移植较为安全，因复发率高而难
11、于根治本病，但与化疗相比，有一定优势。无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。有症状的骨髓瘤或没有症状但已出现相关器官功能衰竭的患者应早治疗。年龄65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。13号染色体部分或完全缺失是一个重要的预后不良因素，即使无症状需立即开始积极治疗。放射检查证实有骨病时需立即开始治疗,有症状或D-S II期以上的治疗,诱导治疗：每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血象、尿素、肌酐、血钙、骨髓穿刺；（如无新的部位发生骨痛或骨痛程度的加重，则可半年以上复查X线、MRI、PET/CT）。一般化疗方案在34个疗程（新药方案可提前）时需对
12、疾病进行疗效评价，疗效达PR以上时可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。如达不到PR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案,年龄65岁或适合自体干细胞移植者,选以下方案之一诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者预防使用抗凝治疗。VADT(长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),年龄65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr176mol/L者：,VAD(阿霉素+地塞米松长春新碱)
13、TD（沙利度胺+地塞米松）PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松),年龄65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr176mol/L者：,除以上方案之外，还可选择以下方案之一。MP（马法兰+强的松）M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺),原发耐药MM的治疗,换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验；,MM复发的治疗,化疗后复发缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；
14、无效者，换用以前未用过的新方案；条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；,移植后复发,异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；使用以前未使用的、含新药的方案；自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案；可考虑异基因造血干细胞移植；,维持治疗,维持治疗的意义不明确。不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行。行自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行。选用药物：反应停联合强的松；干扰素。如无ROTI的表现则第一年每3个月复查；第二年每6个月复查相关指标。,自体干细胞移植,自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的，可进行
15、第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但不一定获益。,异基因干细胞移植,对多发性骨髓瘤患者可行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。,支持治疗：在化疗基础上进行,骨病的治疗使用双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使用时间不要超过2年，如2年后仍有活动性
16、骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功损害的可能。长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术 治疗。剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可局部低剂 量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。,支持治疗,高钙血症：水化、利尿：日补液20003000ml；保持尿量 1500ml/天；使用双膦酸盐；糖皮质激素和/或降钙素。,支持治疗,贫血：促红细胞生成素治疗。肾功能不全 水化利尿；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；慎用非甾类消炎镇痛药；避免静脉肾盂造影。感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。高粘滞血症：血浆置换用于有症状的高粘综合征患者。,预 后,MM自然病程具有高度异质性，中位生存期约3-4年，有些患者可存活10年以上。影响MM的预后因素有：年龄；D-S分期；ISS分期；C-反应蛋白；骨髓浆细胞浸润程度；乳酸脱氢酶（LDH）；细胞遗传学改变：t（4；14）、t（14；16）、del（17p）、13q-等是高危因素。,
