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1、重症感染的诊治难点与替加环素在重症感染的应用,何礼贤 复旦大学附属中山医院 上海市院内感染质控中心,重症感染脓毒症+急性器官功能不全严重脓毒症脓毒症 SIRS+感染（临床或微生物学确认）严重脓毒症 SIRS 急性器官功能不全,相关概念,危重症患者感染 各种打击和机体应急失当引发可能危及生命的急性器官功能损害。在非感染性原因的危重症患者一旦感染，即使感染本身不属重症，但也会加重已有的器官功能损害，应当视同重症感染,重症感染MDRO感染？,重症感染的发生于入侵微生物的数量、毒力、宿主的反应性、免疫状态等许多因素有关，而通常与细菌耐药性无关；既往认为耐药菌发基因突变，适应力下降，致病性和毒力也会下降
2、；但近年来认为此论不一定正确，MDRO也可能伴随其他包括毒力基因及其变型的改变，导致重症感染；从临床来看，当前MDRO流行，重症感染治疗如果不能到位，势必严重影响预后。在充分评估耐药危险因素基础上，初始抗生素治疗必须关注耐药问题。,Multidrug Resistant(MDR):Not susceptible to:At least ONE agent in THREE or MORE categories(major differences in clinical impact for different situations!)Extensively drug-resistant(XDR
3、):Not susceptible to:At least ONE agent in ALL but ONE or TWO categoriesPandrug resistant(PDR):Not susceptible to:ALL agents in ALL categories,MULTIRESISTANCE:DEFINITIONS,重症感染重点是立足于感染对器官功能的影响；危重症患者感染重点强调基础疾病及其功能状态；多重耐药菌感染重点在于从治疗角度审视药物选择和效果；单从定义来看各不一样，但都是重症感染需要全面考虑的重要侧面。,肺部感染是脓毒症最常见的来源,CAP并发脓毒性休克的发生率
4、520，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。,抗菌治疗的共同要求,尽早和有效安全而不伤及器官功能避免和防止加重耐药，并期望能够减少耐药,确当(appropriate)和足够(adequate)的抗生素治疗可以降低GNB感染病死率,Bochud P-Y et al.Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,0.001,49%(47-51%),28%(22-32%),0.001,29%(23-31%),10%(0-13%),非致死,0.001,67
5、%(63-72%),42%(39-45%),最终致死,NS,85%(71-100%),84%(80-86%),迅速致死,P值,非适当抗生素治疗的病死率（范围）,适当抗生素治疗的病死率（范围）,基础疾病,总计,预后：挽救生命,AB Therapy:Key,Appropriate Treatment(恰当或确当治疗）:matching AB sensitivities of the organism to AB UsedAdequate Treatment(充分、足够或适当治疗）:appropriate treatment+correct dose,penetration to site of i
6、nfection,and combination(if needed),当前重症感染诊治难点,病原学诊断困难以广谱覆盖承受耐药风险为代价换取可能的抗菌治疗成功；病情和预后评估系统不完善、不精确 决策随意、主观；抗炎治疗手段不足 激素不恰当使用，贻害无穷；新药研发遭遇瓶颈用好老药，但研究不足，缺少指引；政策片面、脱离实际，在有指征者使用DDD限制用药量便是错误的！,病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢,Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量,Jonh
7、 Hopkins2012-2013抗生素指南,MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB MEP 2.0 q8h 滴注3h CFP 2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴注 CZD 2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴注 Pip/Tzb 3.375 q4h 滴注4h;或4.6 q6h,滴注4h Colistin 5mg/kg 首剂，此后2.5mg/kg q12h Amp/Sulb 3.0 滴注 q4h（MDR-A.b)Tigecyclin 100mg首剂，此后50mg q12h,www.insidehopkinsmedicine.org/amp,2005-2009年鲍曼不动杆菌对亚胺培
8、南耐药率变化（中山医院资料）,2005年,替加环素：近20余年来难得的抗MDRO的广谱抗生素,Staphylococci(incl.MRSA,VISA,VRSA)Enterococci(incl.VRE,LRE)Streptococci(incl.PRP)ListeriaCorynebacterium,Enterobacteriaceae(incl.ESBL,AmpC,MBL)Acinetobacter(incl.MDR)S.maltophiliaH.influenzaeMoraxellaPasteurellaNeisseriaCampylobacter,Atypicals Legionell
9、a Mycoplasma Chlamidia M.fortuitum,NOT ActiveProteus spp.P.aeruginosa,Anaerobes,2011年中国13家教学医院感染常见GNB耐药率（%）,大肠杆菌（524）肺炎克雷伯（287）鲍曼不动（283）铜绿假单胞菌（264）敏感率 耐药率 敏感率 耐药率 敏感率 耐药率 敏感率 耐药率美罗培南 99.4 0.2 94.6 4.7 25.9 71.6 72.2 22.1 亚胺培南 99.4 0.2 95.7 3.6 27.7 72.3 66.2 29.3头孢他啶 55.1 35.7 69.7 25.6 23.4 74.8 79
10、.1 15.6头孢吡肟 67.8 20.4 83.4 9.0 22.7 73.0 77.6 12.5 哌拉西林/89.0 6.7 86.6 8.7 23.4 73.0 72.6 16.0他唑巴坦头孢哌酮/66.6 14.5 79.4 12.3 27.2 35.5 70.0 15.6舒巴坦阿米卡星 93.7 5.1 93.5 6.2 31.1 68.9 89.0 10.3环丙沙星 25.7 72.9 69.3 26.0 20.6 79.4 78.3 17.9左氧氟沙星 27.3 66.7 73.6 21.3 21.3 63.1 76.8 18.6米诺环素 70.8 18.2 56.7 28.9
11、50.4 31.2-多粘菌素B 98.8 0.8 98.6 0.7 100.0 0 99.6 0.4替加环素 99.6 0 93.5 2.9 79.8 2.1-,中华内科杂志2013，52（3）：209-212,1.Wang Ming-gui et al.Chin J Infect Chemother.2006;6:350-3552.Eckmann C et al.Chemotherapy.2011;57:275-284,与感染相关的常见致病菌（所有部位）对替加环素的敏感率（%）2,替加环素对引起社区或医院获得性感染的多数G需氧菌、G需氧菌、厌氧菌和非典型病原体具有抗微生物活性1,有效对抗四环
12、素类两大耐药机制,替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,核糖体保护机制,外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书2.Chopra I et al.Microbiol Mol Biol Rev.2001;65:232-260.,有效对抗多种耐药机制,抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关,Peterson LR et al.I
13、nt J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.,替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,替加环素PK特征：高分布容积,a术前接受单剂量100mg静脉滴注b健康受试者接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg静脉滴注,替加环素在VAP患者PK/PD与非VAP患者代谢显著不同,AUC(mg.h/L),体内清除率(L/h),1.Sca
14、glione F.J Antimicrob Chemother.20112.Freire AT et al.D Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):140,*P=0.002,2000 HAP Test Article Administration,Tigecycline IV*150 mg load then 75 mgq12h,Tigecycline IV*200 mg load then 100 q12h,Imipenem-cilastatin IV*1 g q8h,1:1:1 Randomization,*Tigecycline Adjunctive Rx:
15、ceftazidime 2 g IV q8h and aminoglycoside(tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20mg/kg daily)*Imipenem-cilastatin Adjunctive Rx:vancomycin 15 mg/kg IV q12 and aminoglycoside(tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20 mg/kg daily),7-14 days,10-21 days after LDOT,LDOTVisit,TOCVisit,LDOT:Last dose of therap
16、y;TOC:test of cure,大剂量组未观察到副作用相应上升,Int J Antimicrob Agent 2009，34：801-809,替加环素：增加剂量还是联合应用？,替加环素临床应用指征,Indicating clinical syndromes:PneumoniaIntra-abdominal infectionsSkin and skin-structure infectionsMicrobiology:MDR pathogens(MRSA,VRE,A.baumannii,ESBL-producing Enterobacteriaceae)Allergy to other
17、class antibioticsPolymicrobial infectionsIntra-abdominal infectionSoft tissue and skin infectionResistant SalmonellosisRapid-growing mycobacterium Not indicating clinical syndromes:CNS infectionsUrinary tract infections of Pseudomonas or ProteusEndocarditis,osteomyelitis,arthritis,替加环素有多篇晶型专利，主要由Wye
18、th、Teva和Sandoz AG三家公司申请，有十多种晶型被保护，其中Wyeth公司的专利CN101248038保护了IV型五种晶型。现有专利公开晶型在溶解性、引湿性、稳定性方面表现不佳，公司晶型研究组通过大量的筛选试验，确定了一种非常适于药物开发的晶型。从专利保护策略角度考虑，我们于2012年4月针对新晶型提交了专利保护申请。,国产替甲环素泽坦：研发成果-技术创新与知识产权,国产替甲环素泽坦：研发成果-技术创新与知识产权,替加环素具有四环素类药物的共同特点，在酸性条件下降解成差向异构体，碱性条件下降解成氧化杂质 经大量充分的研究，成功开发了原料药合成工艺和制剂处方工艺，较好的解决了差向异构
19、和氧化降解两大难题，多批次工业化生产的样品检测结果表明：产品质量与泰阁等同，部分指标优于泰阁,差向异构体,泽坦和泰阁进行了质量对比研究：泽坦与泰阁的质量一致，并且部分检测指标优于泰阁2011年12月国内首家顺利通过了由CFDA药审中心（CDE）和认证中心（CCD）第三方验证中国食品药品检定研究院已将我公司作为替加环素标准品的指定提供单位,国产替加环素泽坦：研发成果-杂质谱一致,杂质含量（%）,泽坦与泰阁相当,泽坦优于泰阁,国产替加环素泽坦：研发成果-稳定性一致,根据EMA（欧洲药品管理局）关于泰阁配伍稳定性的描述，对泽坦和泰阁在同等条件下进行了详细的配伍稳定性考察，研究结果表明，泽坦与泰阁在临床配伍过程中质量变化趋势一致，说明在临床使用过程中泽坦与泰阁的质量是一致的。,小 结,重症感染治疗存在很多难点和困惑；抗生素耐药是临床抗感染治疗最大的障碍与挑战；合理用药和发展新药二者缺一不可，在很大程度上后者更为重要！替加环素是近20余年来难得的抗MDRO的广谱抗生素，具有优势和特点，临床还需要积累经验和进一步研究。目前在治疗重症感染时可以联合用药或提高剂量。国产替加环素泽坦质量与原研品质量一致。,谢谢,
