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1、Chapter 16抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs,帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）(Parkinsons syndrome),Muhammad Ali,the greatest boxer who suffers from parkinsonism,lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta.,Origin of Parkinson disease,James Parkinson(Britain):1817 年在Essay on the shaking Pa
2、lsy 一书中第一次提出“震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD）,Pakinson disease,也称震颤麻痹 病变部位：黑质 纹状体(substantia nigra)(striatum)病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍,二种神经,DA能神经,Ch能神经,黑质病变DA能功能,Ch能功能,DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处,Pathogenesis,
3、锥体外系的黑质纹状体DA能神经元缺失，纹状体内DA,依据：阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存DA的利血平 MPTP选择性破坏黑质纹状体 DA能神经元 大鼠旋转模型 帕金森病患者中脑纹状体DA 病理学改变：大体/组织学,帕金森病/帕金森氏征,黑质-纹状体,MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）,MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）,选择性破坏,DA神经元,帕金森病/帕金森综合征动物模型,脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）,帕金森病/帕金森综合征动物模型,Left right,纹状体,黑质,6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元,应用阿朴吗啡（apomorphine,DA
4、-R兴奋剂）向健侧旋转应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放）向病侧旋转,Sketch map of PD,Medical Therapies of PD,PD四组征候群 静止性震颤(resting tremor)肌肉僵直(rigidity)：肌张力增强 运动困难、面具脸 运动障碍(akinesia)姿势异常(postural dysfunction),Drugs treated on PD,左旋多巴卡比多巴溴隐亭，培高利特金刚烷胺司来吉兰,苯海索、苯扎托品、丙环定,DA：(DA replacement therapy/DA agonist therapy),Ach：(Anticho
5、linergic therapy),左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大副作用 为增加进入中枢的L-dopa，可同时服用多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴,左旋多巴（levodopa，L-dopa）,治疗作用,多巴脱羧酶,多巴胺,L-dopa,Pharmacokinetics,外周不良反应,L-dopa,口服,90%被外周MAO（MAO-A）代谢,在肠壁内,多巴脱羧酶,多巴胺,在外周细胞（胞浆）,10%进入循环、外周组织,高香草酸，苦杏仁酸,极少量（1%）,进入中枢,脑内,P
6、HARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显 问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?,2.肝昏迷 使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：,蛋白质代谢 产物,苯乙胺酪胺,肝内氧化,正常,肝功,血中浓度,神经细胞内脱羧,苯乙醇胺、羟苯乙胺 代替NA,NA能,L-dopa,转化成NA,NA能N功能,UNWANTED EFFECTS 1.胃肠道反应(D
7、A刺激延脑催吐化学感受区CTZ)2.心血管反应 体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常 3.不自主异常运动,“开关现象”(on-off phenomenon)4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关),Relationship with other drugs 1.禁止同时服用 Vit-B6因Vit-B6 是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa，疗效、不良反应 2.不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用,3.禁止同时服用MA
8、O-A抑制剂 因可阻断NA代谢,升高血中NA浓度,升高血压可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应,药物相互作用,卡比多巴carbidopa 甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与 L-dopa 伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS 的 L-dopa，提高疗效、减少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%,MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解,单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）,司来吉兰（selegiline）,因为M
9、PTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致DA神经元死亡Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用,Pharmacological effects,-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用,-对-R有弱激动作用,溴隐亭（bromocriptine）,长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效,-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放,中枢多巴胺受体激动剂,Clinical uses,1.治疗PD：对
10、伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状,2.用于产后回乳和催乳素分泌过多症,影响DA释放与再摄取药,缓解PD症状作用抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用协同,2、抑制神经末梢对DA再摄取,3、对DA受体有一定的直接兴奋作用,4、有部分抗胆碱作用,1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA,金刚烷胺（amantadine),Pharmacological effects,Clinical uses,中枢抗胆碱药,早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方
11、多巴合用协同,Pharmacological effects,Clinical uses,苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，artane,中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用,口服,L-dopa,司来吉兰,（-）,药物相互作用,1%极少量透,治疗作用,过血脑屏障,90%被外周MAO（MAO-A）代谢,多巴胺,多巴脱羧酶,外周不良反应,DA受体,、受体,COMTMAO,MAO-BCOMT,10%进入血液、外周组织,-,L-dopa,多巴脱羧酶,多巴胺,高香草酸,脑内,抗帕金森病药物效价,临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂,左旋多巴,溴隐亭,金刚烷胺,抗胆碱能药,
