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1、基于缺血性卒中病因和发病机制分型的早期干预策略,徐安定，暨南大学附属第一医院On behalf of Stroke International Academy,基于缺血性卒中的病因和发病机制分型的早期干预策略,依据循证医学(EBM)+个体化治疗原则(case-based care,CBA)结合病因/发病机制分型的理论基础，就几个针对性问题提出基于证据的推荐意见具有针对性的参考性治疗建议介绍一些最新动态，趋势，甚至是争议不涉及具有广泛共性的治疗，如院前、诊断、SU、康复、并发症、合并症处理，等,早期再通治疗,缺血性卒中早期干预中有确凿循证证据的措施静脉rt-PA溶栓！1）静脉溶栓,ECASS-3
2、：4.5h获益直接证据,Positive,启动静脉rt-PA溶栓！（I,A)虽然ASA2007，ESO2008指南尚未推荐，但即将被修改 时间就是大脑！ASA 2007 guideline 开展多模式影像学检查不应延迟急诊处理（III,C)起病3h内的急性缺血性卒中，不应因为开展血管影像学检查而延误治疗。新的推荐，III，B,发病时间4.5h的缺血性卒中,因此，对于可能在4.5h内开始溶栓的患者，应首先考虑基于CT的静脉溶栓，而不必考虑分型！不应因为明确分型开展相应检查而延误溶栓。,ASA 体系之III：不推荐的意见,急性大血管闭塞的溶栓,ESH20086 h内的急性MCA闭塞，可考虑动脉内溶
3、栓（II B）。1,2)急性BA闭塞时，推荐将动脉内溶栓用于经过筛选的患者(III B)。即使3 h，BA闭塞仍可考虑静脉溶栓（III B）。3)ASA20076h的MCA闭塞，不适用静脉溶栓的病人，可考虑动脉溶栓；但静脉溶栓适应症的病人一般仍应静脉溶栓。1,2),因此，对于其他具有潜在溶栓治疗可能的MCA或BA急性闭塞患者，按照现行指南紧溶栓，不考虑进一步分型。,1)Agarwal P,et al.Cerebrovascular Dis,2004,17(2-3):182-190.2)Mattle HP,et al.Stroke,2008,39(2):379-383.3)Lindsberg P
4、J,et al.Stroke,2006,37(3):922-928.,其他早期再通相关问题,基于影像学扩大时间窗的溶栓研究（从DIAS、DEDAS到DIAS2），3-9h，目前III期DIAS-3，DIAS-4进行中机械取栓（MERCH）静脉动脉联合溶栓（IMS系列研究，目前IMS-III）超声（特别是TCD）辅助静脉溶栓 其他,以下措施在进一步研究中，目前暂不作推荐。可探索性开展相关工作。,早期再通中基于分型的特殊问题,几个代表性的溶栓研究并未排除AF或其他心源性栓塞心源性脑栓塞不是国际指南中溶栓的禁忌症但是：容易导致MCA主干闭塞、容易出血转换、可能在溶栓时神经功能缺损过重(NIHSS25
5、,NINDS排除标准)ASA:Caution should be exercised in treating a patient with major deficits关于单独评价心源性脑栓塞患者的溶栓的研究较少NINDS研究中纳入了115例AF患者，结果显示卒中后3个月溶栓组神经功能康复优于安慰剂组,A.以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,早期再通中基于分型的特殊问题,Molina等72例病例对照研究，发现CE溶栓后早期再通率明显增高，梗塞体积更小；虽ICH也增高，但3个月时生活独立能力明显高于安慰剂组。1)韩国155例回顾性分析：CE Vs non CE:临床预后较差，ICH增高，是溶栓
6、后不完全再通、对rt-PA反应不佳、临床预后不良和颅内出血的预测因素.2),A.以AF为代表的心源性脑栓塞是否溶栓？,以AF为代表的一般CE患者，不是溶栓的禁忌症。在符合现有溶栓指针前提下积极开展溶栓。但应注意排除一些特定病因者（如细菌性栓塞）。,1.Molina CA,et al.2001,32(12):2821-2827.2.Hyo Suk Nam,et al.Stroke,2008,39(2):598.,早期再通中基于分型的特殊问题,CISS中的小/微血管病变=经典“腔隙性梗死”穿支小动脉的血管壁增厚，小动脉中膜的发生透明变性，HE染色可见小动脉中膜均质性红染。小动脉内膜的内弹力膜破裂伴
7、纤维增生，同时可见血管外膜的纤维组织增生。VirchowRobin空隙的增大，偶见小的粥样斑块伴有血栓形成。主要危险因素：高血压，与脑出血相关性更为密切可能很轻神经功能缺损:ASA指南:The neurological signs should not be minor and isolated.溶栓获益否？,B.CISS中的小/微血管病变是否溶栓？,早期再通中基于分型的特殊问题,经典溶栓研究并未将腔隙性梗死排除在外，整体获益目前可供分析的资料罕见早期因为时间窗关系，无法确定基底节或脑桥的小梗死是动脉粥样硬化闭塞穿支，还是真正的小/微血管病变值得挑战和将来关注的问题：随着现代影像学发展，如斯坦
8、福大学的高分辨率MR从主动脉弓到颅内的快速扫描模块,B.CISS中的小/微血管病变是否溶栓？,在时间窗内，符合溶栓指针者，启动溶栓，而不必考虑是否真正的微/小血管病！,早期再通中基于分型的特殊问题,动脉-动脉栓塞；动脉粥样硬化闭塞穿支：溶栓！低灌注：？栓子清除障碍（传统分水岭梗死）：？原位血栓?：溶栓！,C.CISS中动脉粥样硬化性脑梗死的溶栓问题,1)在时间窗内，符合前述溶栓治疗者，启动溶栓，不必考 虑其病因或发病机制分型。2)非溶栓者，对低灌注和栓子清除障碍者，可探索早期血 管内成形/支架术的应用。,早期抗血小板治疗 阿司匹林,早期使用阿司匹林是除溶栓外唯一具有循证医学A级证据的治疗措施1
9、997年IST研究（325mg/d)，CAST研究(160mg/d)入选对象：所有急性缺血性卒中，包括心源性脑梗死主要效益：减少早期复发和死亡风险（虽然其纯效益不够理想），而不是降低残疾和改善神经功能。溶栓前使用阿司匹林是溶栓后sICH的可能危险因素,非溶栓的所有急性缺血性卒中，应将尽早使用阿司匹林（160-325mg/d）视为抗血小板药物的基石。溶栓者，应在溶栓后24h开始使用。,未发现安全性问题三个双盲RCT研究（IST，CAST，瑞典阿司匹林进展卒中研究中）阿司匹林组远期死亡或依赖率：30.5%-63.5%。,脑梗死患者负荷剂量与 主要终点常规剂量氯吡格雷疗效比较,徐安定，曾进胜，等.中
10、国神经与精神疾病杂志，2008,34(11):658-662,早期抗血小板治疗 氯吡格雷单用,正式研究:Clopidogrel of loading dosage to treat acute ischaemic stroke in China（CLASS-CHINA）：ISRCTN07057952入选标准：修订为动脉粥样硬化性脑梗死08-2-28启动,在获得进一步证据前，除非研究，对所有急性缺血性卒中目前不推荐用氯吡格雷单用代替阿司匹林，即使是动脉粥样硬化性脑梗死。,早期抗血小板治疗氯吡格雷+阿司匹林联合应用,提示缺血性卒中早期二者联合干预的初步证据FASTER：预研究，早期干预LOAD：预
11、研究，早期干预CARESS研究，二级预防研究MATCH研究，二级预防研究整体不支持联合应用，增加严重出血并发症亚组分析：7d其他研究：CHRISMA研究：整体无效，亚组的二级预防人群有效心脏领域系列早期干预研究：效益风险比肯定！,早期抗血小板治疗氯吡格雷+阿司匹林联合应用,在缺血性卒中研究领域的初步证据，FASTER和LOAD预研究、CARESS研究、MATCH及其亚组分析的提示急性冠脉综合症/AMI的确凿证据：动脉粥样硬化事件提示作为动脉粥样硬化性脑梗死中的动脉-动脉栓塞和栓子清除障碍，氯吡格雷+阿司匹林联合用药有潜在益处,对动脉粥样硬化性脑梗死中明确为动脉-动脉栓塞和栓子清除障碍机制者，且
12、非严重神经功能障碍和出血转换者，可以考虑氯吡格雷和阿司匹林的联合应用（7天后单用），推荐开展相应的临床研究，以获得充足的证据。,早期抗血小板治疗其他抗血小板治疗,糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂：AbESTT研究（III期）否定的其II期研究结果，存在出血的安全性问题，目前不被推荐。西洛他唑在急性缺血性卒中的应用（CAIST）研究尽行中阿司匹林+双密达莫缓慢释剂治疗急性缺血性卒中：尚未见相应报道。奥扎格雷治疗急性缺血性卒中：尚缺乏认可的急性期相应研究证据TCM可能具有一定的抗血小板聚集的作用，但无证据提示可以代替现有抗血小板药物，也缺乏与现有抗血小板药物联合使用的证据,早期抗凝治疗,ASA2007
13、对抗凝的评价要点 近年研究表明早期使用肝素、低分子肝素或类肝素物质与出血并发症相关增加sICH风险，特别是严重神经功能缺损的病人 增加全身严重出血并发症 尚未获得椎基底动脉系梗死或动脉夹层病人早期抗凝效益的证据现有资料表明，早期抗凝不降低早期卒中复发风险，（包括CE），不减少早期神经功能恶化。,Anticoagulation,Unfractionated heparin No formal trial available testing standard i.v.heparinIST showed no net benefit for s.c.heparin treated patients
14、because of increased risk of ICH1Low molecular weight heparinNo benefit on stroke outcome for low molecular heparin(nadroparin,certoparin,tinzaparin,dalteparin)Heparinoid(orgaran)TOAST trial neutral2,1:International-Stroke-Trial:Lancet(1997)349:1569-15812:TOAST Investigators:JAMA(1998)279:1265-72.,不
15、推荐使用！,早期抗凝治疗,大量循证医学证据已经基本否定抗凝药物在急性缺血性卒中的应用包括AF导致的心源性脑栓塞 Heparin in Acute Embolic Stroke Trial(HAEST)Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation:a double-blind randomised Study 449例，LMWH(100 IU/10kg,BID)VS ASA 160mg/d急性缺血性卒中，起病30h内治疗结论：无
16、效。,Lancet 2000;355:120510,抗凝剂与 a)安慰剂或阿司匹林;b)阿司匹林;c)安慰剂治疗急性心源性卒中卒中复发,Stroke 2007;38:423-430.,抗凝剂与 a)安慰剂或阿司匹林;b)阿司匹林;c)安慰剂治疗急性心源性卒中 死亡/残疾,Stroke 2007;38:423-430.,急性缺血性卒中早期抗凝的争议 动脉粥样硬化性大血管病变有效？,1)HK Nadroparin Trial：N Eng J Med,1995，333：1588 308例，48h，安慰剂，小剂量，大剂量 死亡和功能依赖：10d,90d时无差异，但6月时有差异 各组间出血率、复发率无明
17、显差异2)FISS(Fraxiparine in ischemic stroke)：1998 上述HK研究的延续(欧洲)，767例,24h否定了前一部分结果，无改善出血率明显增加（2.8 VS 3.7 VS 6.1）,Cerebrovasc Dis，1998，8(supple 5):19A,TOAST Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment(TOAST),美国36中心，1281例，排除大面积脑梗死（NIHSS15）Danaparoid iv gtt X 7 d；7天时良好率 34 VS 28,p0.01；90d时为阴性结果 预后良好*颅内出血复
18、发 治疗组 75.2 83.0 对照组 73.7 1 2.9*预后良好：BI:12-20；Glasgow：1-2分亚组分析：心源性脑栓塞、腔隙性脑梗死无益，可降低DVT发生 对大动脉粥样硬化患者可能有潜在益处预后良好率：68.1 VS 54.7（P0.05),FISS-tris大血管病变：抗凝 优于 阿司匹林？,Feb,2006(USA ISC 2006,Florida)Fraxiparin in Stroke Study(FISS-tris)主要终点事件：BI=85:NS次要终点事件：mRS 01 VS 26LAD:Fraxiparin better than ASAnon-LAD:ASA
19、better than Fraxiparin阴性结果！几个小规模超早期抗凝研究的提示：超早期抗凝存在获益的可能,Lancet Neurol 2007;6:40713,早期抗凝治疗AHA2007推荐意见（III，A）,不推荐对急性缺血性卒中使用抗凝，以预防早期复发、防止恶化或改善预后。如果额外的证据表明超早期抗凝治疗心源性栓塞或大动脉粥样硬化性脑梗死有效，这个推荐可能改变。不推荐用抗凝代替溶栓。对中度和严重缺血性卒中，不推荐抗凝，因为增加严重ICH并发症（III,A).,对不溶栓的动脉粥样硬化性脑梗死，且非严重神经功能障碍和出血转换者，可以进一步开展超早期抗凝的的临床研究。对心源性栓塞，目前不推
20、荐早期抗凝。,早期他汀治疗,早期他汀治疗,目前尚缺乏急性缺血性卒中使用他汀的充分证据小规模临床及动物实验提示急性缺血性卒中他汀获益有研究提示急性缺血性卒中中断他汀可能有害从稳定斑块的角度，以及大量冠心病的临床研究，提示早期强化他汀对动脉粥样硬化性脑梗死的动脉-动脉栓塞及栓子清除障碍者可能更多获益,推荐对急性缺血性卒中早期使用他汀开展临床研究；对动脉粥样硬化性脑梗死，特别是动脉-动脉栓塞、栓子清除障碍型或其他伴易损斑块证据的动脉粥样硬化性脑梗死，建议尽早使用强化他汀。其他非心源性脑梗死，尽早按照二级预防策略开始使用他汀。,5 扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,ASA2007：In exceptio
21、nal cases,a physician may prescribe vasopressors to improve cerebral blood flow.If drug induced hypertension is used,close neurological and cardiac monitoring is recommended(Class I,Level of Evidence C)Drug-induced hypertension,outside the setting of clinical trials,is not recommended for treatment
22、of most patients with acute ischemic stroke(Class III,Level of Evidence B).动脉粥样硬化型的低灌注、栓子清除障碍这两类发病机制者，具有扩容/血浆稀释疗法、诱导高血压的理论基础.但尚缺乏大规模临床研究。,扩容/血浆稀释、诱导高血压治疗,对非溶栓的低血流动力机制（低灌注、栓子清除障碍）型脑梗死，在心脏情况允许的条件下，并排除严重梗死关的脑水肿，可考虑早期扩容、药物诱导高血压的治疗，特别是低血压和正常血压者，推荐开展相应的临床研究。,早期高血压的干预,如前所述，急性缺血性卒中合并高血压干预依然是一个争议的话题现有指南对高血压的
23、干预推荐意见，主要是专家建议队列研究发现增高的血压是预后不良的危险因素近年开始尝试对急性缺血性卒中的高血压是否能相对积极降压进行探索2008年CHHIPS预研究,急性缺血性卒中合并血压增高者的早期干预总体上应该遵循目前指南的建议。对于低灌注、栓子清除障碍型脑梗死更不宜降压。开展急性缺血性卒中的降压临床研究，应建立在发病机制分型的基础上。,早期高血压的干预,但是CHHIPS包含脑出血和脑梗死脑梗死和脑出血是截然不同的疾病，脑梗死本身的高度异质性是CISS的基础从发病机制看，对低灌注、栓子清除障碍型脑梗死或者混合机制中伴低血流动力学改变，降压带来的后果将是灾难性的！这类病人可能需要扩容、升压!,早
24、期CEA或血管内介入,针对症状性颈动脉狭窄的早期CEA或 基于2004年发表的对ECST和NASCET的汇总分析，ESO2008给出症状性狭窄的CEA手术应尽量在发病2周内的新推荐(II B)Lancet 2004,363:915924 相关机制：动脉-动脉栓塞，或低血流动力学 对于颈动脉症状性狭窄，可以早期选择CEA；结合国内CAS的相对优势，可以考虑CAS代替CEA。但是超早期手术，仍需考虑整体效益/风险比。,早期CEA或血管内介入,针对症状性颅内动脉狭窄，导致低血流动力学梗死，相关血管内成形/支架植入术 系列小规模、非随机对照实验提示其可行性、有效性和安全性，并有研究与动脉溶栓相结合 对于颅内动脉症状性狭窄导致的低血流动力学梗死，可以早期选择颅内血管成形/支架植入术，但是尚缺乏相应的确凿证据。推荐开展相关临床研究。,其 他,明确其他特殊病因者，应该针对其病因给以相应的针对性治疗。明确原因但无法归类，或者混合发病机制者，应尽可能按照其更高危的原因/机制进行干预，充分考虑合并原因/合并机制可能带来的效益/风险比的变化。,基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异性治疗,
