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1、1,基因多态性与CPB并发症,张诗海华中科技大学附属协和医院麻醉科,2,CPB 与并发症,CPB是一种极端的生理过程，可导致多种并发症，常见的有鱼精蛋白超敏反应、神经系统损害、肺动脉高压、肺损害及全身炎症反应综合征等,3,传统观点认为，这些并发症是由CPB技术引起的。随着科学技术的进步，虽然CPB技术已有了很大的改进，但CPB并发症的发生率依然较高,4,技术的进步不能改变CPB为“控制性休克”这一根本状况。因此，CPB并发症在所难免。既然技术进步不能消除CPB并发症，我们应当从其他角度寻找CPB并发症的原因,5,CPB并发症与个体差异,同样的疾病，同样的麻醉和手术，在同样的CPB条件下，某些患
2、者出现严重的并发症，而多数患者则不会出现。这种常见现象说明，CPB并发症与患者的个体差异有关,6,为什么有个体差异,个体差异是基因多态性的结果,7,什么是基因多态性,基因多态性是指同一功能基因拥有多种基因型，而每个个体只拥有其中的某一种基因型基因多态性并不意味着疾病。在正常生理情况下，虽然个体间基因型不同，但都是健康的人体。但是，当像CPB这样极端的生理状况发生时，有些人会由于基因型的原因而出现较严重的并发症,8,基因多态性与CPB并发症,9,一、CPB期间基因表达谱,我们利用Affymetrix公司的U133基因芯片组对CPB期间的基因表达情况进行了检测,10,体外循环后，白细胞新增表达开放
3、基因787个有2873个基因出现了差异性表达，有96个变化幅度在3倍以上（增高76个、降低20个）表明体外循环对机体正常生理功能有着极为广泛而严重的影响王寿勇，张诗海 姚尚龙.中华麻醉学杂志,2004;24:565-569.,11,3倍、功能明晰（75个）,基因调控：hCREM-2、SAP30 炎症反应：IL-Ra、IL-1R2、COX-2免疫反应和宿主防御：FKBP5细胞周期调节和凋亡相关基因：Bcl-2代谢相关基因：IRS2、HK-3、IDI1 造血：Etk、VNN1、PRV1、FOLR,12,二、补体4基因多态性与鱼精蛋白过敏及肺动脉高压,在第六号染色体上，补体4基因有两个位点，分别称为
4、C4A基因和C4B基因 我们的研究表明，缺乏C4A基因的患者容易出现鱼精蛋白过敏和肺动脉高压张诗海，等.中华医学杂志，2001，81:918-920.,13,三、补体4基因多态性与毛细血管渗漏综合征,毛细血管渗漏综合征(CLS)是CPB后严重威胁患者生命的一种并发症。CLS的主要特征是血管外水分积聚，表现为严重的水肿和器官衰竭我们研究表明，CLS只出现在缺乏C4A基因型的患者中 Zhang S,et al.Anesthesiology,2004,100:1387-1393.,14,四、CLS的治疗,由于CLS只出现在缺乏C4A基因型的患者中，补充富含C4A的血浆有可能治疗CLS我们的研究表明，
5、给这样的患儿预充20 ml/kg富含C4A的血浆能够有效地防止CLSZhang S,et al.Lancet,2005,366:556-62.,15,五、基因多态性与CPB转流期间高外周血管阻力,CPB转流中高外周血管阻力可引起组织灌注不足，导致缺氧、酸中毒、中性粒细胞激活、细胞因子生成增加，引起与CPB相关的全身炎症反应综合征甚至导致多器官功能衰竭的发生，加重血液中有形成分的破坏和气栓形成的危险，并可导致CPB后低心排的发生,16,我们的研究发现，血管紧张素的型受体(ATR)多态性可能在CPB转流期间高外周阻力密切相关。ATR突变型(AC基因型)患者易出现CPB高外周阻力王寿勇，张诗海，等.
6、中华麻醉学杂志,2004,24:10-13.,17,六、脑损害的防治,CPB后脑损害的发生率为30%80%。我们研究发现，天麻素能够有效的降低CPB后脑损害的发生率。应用天麻素后，换瓣患者脑损害的发生率从42%降低至9%。,18,七、其它基因多态性与CPB并发症,19,(一)、载脂蛋白和肿瘤坏死因子基因多态性与炎性细胞因子,APOE的E4基因型联合TNF的A329基因型的患者在CPB后体内的炎性细胞因子(IL-8和TNF-)的含量显著高于非E4基因型联合TNF野生基因型的患者 Grunenfelder J,et al.J thorac Cardiovasc Surg,2004,128:92-9
7、7.,20,(二)、载脂蛋白E基因型与CPB后神经系统损害,载脂蛋白E的2基因纯合子的患儿CPB后出现神经系统损害的严重程度最大，4基因纯合子与患儿CPB后神经系统的损害没有直接的关系 Gaynor JW,et al.J Thorac Cardiovasc Surg,2003,126:1736-1745.,21,(三)、白介素基因多态性与CPB后炎症反应,肿瘤坏死因子B2基因纯合子患者CPB后TNF-和IL-6的含量显著高于B2基因杂合子和B1基因纯合子患者白介6的-174G/C基因多态性与CPB后IL-6、纤维蛋白原和C反应蛋白的释放有关，GG基因型是这些炎性介质释放的唯一基因型白介10基因
8、中1082碱基对中的G型纯合子患者CPB后IL-10的含量显著低于A型纯合子患者,22,(四)、血小板P1A2基因多态性与CPB并发症,带有至少一个血小板P1A2基因型的患者CPB后血液中肌钙蛋白的含量显著高于其它基因型。此外，血小板P1A2基因型与CPB后神经系统损害密切相关Rinder CS,et al.Anesthesiology,2002,97:1118-1122.Mathew JP,et al.Ann Thorac Surg,2001,71:663-666.,23,如何研究基因多态性,首先利用基因芯片进行分析我们利用人Affymetrix公司的U133基因芯片组对CPB中基因的表达情
9、况进行了分析。发现，CPB可导致大量的基因表达，表达的基因约占总基因数的10%王寿勇，张诗海，等.中华麻醉学杂志,2004,24:565-569.,24,其次对表达强烈的基因进行筛选，确定基因的功能与CPB并发症之间的关系,25,结论,基因多态性在CPB并发症的发生和发展中起着重要作用 研究基因多态性对于预防和治疗CPB并发症十分重要，应引起我们的重视 目前有关基因多态性与CPB并发症关系的报道尚少,26,临床研究注意事项,27,IRB和Protocol注册,必须通过伦理委员会最后把Protocol在国外注册,28,假设,前言部分一定要提出假设。前言围绕假设进行说明,29,注意细节,为什么选择测定指标？为什么选择取得样本的时间？,30,31,不足之处,对于研究中的不足之处一定要祥加说明,32,33,随即对照研究流程图,随即对照研究是非常好的一种研究手段，要求也最严格。很多杂志要求有流程图,34,35,CONSORT,很多杂志要求提供CONSORT,36,CONSORT的内容,37,38,.,39,40,41,谢 谢,
