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1、第四篇 消化系统疾病,第十八章,肝性脑病,（Hepatic Encephalopathy，HE）,丁伟群,讲授目的和要求,1.掌握肝性脑病的临床表现及分期、诊断、鉴别诊断和治疗原则2.熟悉肝性脑病的病因、分型及诱因3.了解肝性脑病的发病机制（氨中毒学说、氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平衡学说等）,讲授主要内容,定义病因和发病机制临床表现和分期实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗,病例 1,患者，男，52岁因“精神异常、神志欠清4天”入院。于4天前无明显诱因下出现精神异常、口齿不清、言语错乱，并逐渐出现意识障碍、嗜睡。患者有“乙肝后肝硬化”病史5年余。,病例 1,查体：神
2、志欠清，肝病面容，皮肤巩膜无黄染，见肝掌，蜘蛛痣。心肺（-）。腹部略膨隆，肝肋下未及，脾肋下3指，质地硬。移动性浊音（）。肝功能：丙氨酸转氨酶56U/L；天冬氨酸转氨酶43U/L；总胆红素22.6umol/L；结合胆红素8.4umol/L；白蛋白32g/L，球蛋白35g/L；出凝血功能：INR1.33，凝血酶原时间14.6秒,病例 1,血氨：39umol/L最后诊断：肝性脑病 肝炎后肝硬化失代偿期,病例 2,患者，男，56岁。因“反应迟钝1年余，行走不稳1月，发作性行为异常3次”入院。查体：神志清楚，全身皮肤粘膜未见异常，无肝掌，无蜘蛛痣。心肺（-）。腹平软，无腹壁静脉曲张，无压痛及反跳痛，移
3、动性浊音（-）。,病例 2,否认病毒性肝炎史。否认输血史。否认化学毒物接触史。否认烟酒史。肝功能：丙氨酸转氨酶30U/L；天冬氨酸转氨酶26U/L；总胆红素19.6umol/L；A/G40g/L/29g/L；血氨205umol/L门静脉彩色多普勒超声检查：左外叶肝短静脉曲张，肝门-体静脉瘘（累及肝左静脉）,病例 2,门静脉CTV增强扫描：肝左叶及右前叶血管畸形，畸形血管与肝静脉、门静脉及肠系膜上静脉分支相连。出院诊断：1 肝性脑病 2 肝门体静脉瘘,严重肝病门体分流,代谢紊乱,主要临床表现,人格改变行为失常意识障碍和昏迷,中枢神经系统功能失调,概 念,1998年，维也纳第11届世界胃肠病大会(
4、WCOG)成立工作小组对肝性脑病进行了讨论和总结2002年在美国肝病学会的学会杂志上发表了肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析中国肝性脑病诊治共识意见(2013年，重庆),HE的临床分类,根据病因分为（1998年第11届世界消化病大会）：A型：见于急性肝功能衰竭和亚急性肝功能衰竭，明显肝功能受损，诱因不明显，无门体分流，有脑水肿，颅内压。起病数日即昏迷甚至死亡，可无前驱症状。B型：门体旁路（bypass）性HE。常见于门体分流手术后、TIPS、先天性血管畸形、门静脉血管部分阻塞（栓塞、血栓或压迫），患者存在明显的门-体分流，但无肝脏本身的疾病，肝组织学正常。C型：慢性肝病、肝硬化基础上发生的H
5、E，常伴门脉高压和（或）门-体分流，是HE中最为常见的类型。,C型肝性脑病的亚型,轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）无临床及常规生化检测的异常,仅用神经心理学或神经生理学检测方法才能检测到智力、神经、精神等方面的轻微异常 发作性HE有诱因的HE 常常在进食大量高蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿剂应用后发生自发性HE 无明确诱因即可发生复发性HE 1年内有2次或以上HE发作 持续性HE 轻度HE 相当于West Haven 1级重度HE 相当于West Haven 2-3级治疗依赖性HE 经药物治疗症状可迅速缓解,但停药后很快加
6、重,定 义,肝性脑病是一种由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉一体循环分流(以下简称门一体分流)异常所致的，以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征。（2013重庆共识）门体分流性脑病(porto-systemic encephalopathy，PSE)：强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉之间有侧枝循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是肝性脑病发生的主要机制,定 义,亚临床或轻微肝性脑病（subclinical or minimal HE）：指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的心理智能试验和/或电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。HE发展过程中的一个特殊阶段。近年来，我
7、国学者对轻微型肝性脑病的流行病学进行了多中心的研究，结果显示在住院的肝硬化患者中，约40存在轻微肝性脑病。,病因和发病机制,各型肝硬化门体分流手术(TIPS)暴发性肝衰竭：重症病毒性肝炎 中毒性肝炎 药物性肝病原发性肝癌和继发性肝癌妊娠期急性脂肪肝严重胆系感染,病因,病因和发病机制,各种原因引起急性肝功能衰竭及肝硬化是肝性脑病的主要原因，占90以上。我国引起肝功能衰竭及肝硬化的主要病因仍然是肝炎病毒，其中HBV约占8085，其次是药物或肝毒性物质，如乙醇、化学制剂等,多种因素，共同作用病理生理基础：肝细胞功能衰竭和（或）门体分流存在循环毒素的产生突破血-脑屏障的循环毒素在不同水平上对脑功能的损
8、害,发病机制,发病机制,氨中毒学说 氨代谢紊乱-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说假性神经递质学说氨基酸代谢不平衡学说胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,氨中毒学说,一、氨的形成和代谢1、氨的形成胃肠道：谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢，肠道细菌对含氮物质分解，进入血液循环最主要的门户肾脏：肾小管上皮细胞、谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺为氨骨骼肌和心肌,NH4,NH3,H+(pH6),OH(pH6),+,2、氨的清除肝脏：鸟氨酸代谢环形成尿素肾脏排氨：排尿素、排酸的同时也以NH4+形式大量排氨脑、肝、肾：-酮戊二酸+NH3 谷氨酸 谷氨酸+NH3 谷氨酰胺肺：血氨过高时，肺部呼出少量,氨中毒学说,
9、氨中毒学说,氨中毒学说,二、肝性脑病时血氨增加的原因生成过多：肝病患者肠道细菌生长活跃、产氨增多清除减少：肝功能衰竭时清除能力降低 门体分流氨绕过肝脏进入体循环,氨对中枢神经的毒性作用1 脑内星形胶质细胞：NH3+-酮戊二酸 谷氨酸，谷氨酸+NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，消耗大量ATP、-酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。可导致星形胶质细胞肿胀、脑水肿，星形胶质细胞常常表现阿尔茨海默型星形细胞增生特征：星形细胞体积增大、核淡染、染色质向核膜周边分布 影响神经元有效摄入或释放细胞外离子和神经递质的能力,氨中毒学说,氨中毒学说,氨对中枢神经的毒性作用2 脑能量障碍-酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产
10、物，缺少则脑细胞能量供应不足 高血氨可抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A生成，干扰大脑的三羧酸循环。,氨中毒学说,氨对中枢神经的毒性作用3 干扰神经细胞膜离子转运 氨通过干扰神经细胞膜离子转运改变基因如水通道蛋白的表达，损害颅内血流自动调节机制，产生脑水肿和HE,氨中毒学说,氨对中枢神经的毒性作用4 氨促进活性氧的释放 启动氧化应激反应，导致线粒体功能障碍，损害细胞内信号通路，促进神经元中凋亡级联反应的发生,氨中毒学说,肝性脑病患者的炎性标志物水平明显增加，TNF刺激星形胶质细胞释放IL-l、IL-6等细胞因子，而TNF、IL-1和IL-6都能影响血-脑屏障的完整性肝性脑病情况下,血脑屏障对
11、氨的通透性增加,其差别有显著意义,使氨更易进入脑组织。因此即使血氨正常也会发生脑功能异常。,-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说,在氨的作用下，星形胶质细胞GABA/BZ复合体受体表达上调,谷氨酸 GABA,内源性BZ,巴比妥类,氯离子进入突触后神经元,神经传导抑制,脱羧酶,假性神经递质学说,兴奋性神经递质,抑制性神经递质5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸 色氨酸,去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸,-羟酪胺、苯乙醇胺假性神经递质,酪氨酸、苯丙氨酸,酪胺 苯乙胺,脑内-羟化酶,肠菌脱羧酶,取代,氨基酸代谢不平衡学说,芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸支
12、链氨基酸（BCAA）：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸BCAA/AAA：正常3 HE1胰岛素肌肉分解BCAABCAA与AAA竞争通过血脑屏障，色氨酸脑内5-HT、5-HITT大脑抑制,锰离子,在肝硬化患者血浆和脑组织中，发现锰的含量升高，在大脑苍白球沉积，对脑组织造成损伤。影响5-羟色胺、去甲肾上腺素和GABA等神经递质的功能。影响多巴胺与多巴胺受体的结合，导致多巴胺氧化使多巴胺减少，造成震颤、僵硬等椎体外系症状。,胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,肝臭,长链脂肪,蛋氨酸,意识障碍肝性脑病,细菌,甲基硫醇,二甲基亚砜,短链脂肪酸（戊酸、己酸和辛酸）,氨,细菌,诱发因素,高蛋白饮食消化道出血：肠腔内血
13、液分解成氨，100ml血=食入15-20g蛋白电解质紊乱：低钾性碱中毒：排钾利尿剂、放腹水、呕吐、腹泻或进食过少 促使NH3透过肠粘膜、血脑屏障；低血钠：能影响细胞内外渗透压而导致脑水肿，诱发HE,低血容量：致肾前性氮质血症，血氨增高缺氧：将氨合成谷氨酸和谷氨酰胺的能力下降；降低脑对氨毒的耐受性感染：增加组织分解产氨，增加血氨生成；感染和内毒素导致血清TNF-水平增加，增加中枢神经系统内皮细胞中氨的弥散作用，增加脑中氨浓度,诱发因素,诱发因素,药物：麻醉、镇痛、镇静、催眠等类药抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧；地西泮及巴比妥类药物均可激活GABA/BZ受体复合物而诱发HE；麻醉和手术增加肝、脑、肾
14、的负担便秘：有利于肠道毒性产物吸收低血糖：大脑能量供应不足，脑内去氨活性降低，氨毒性增加,临床表现,取决于：原有肝病的性质肝细胞损害的轻重缓急诱因,肝硬化并发症-肝性脑病发生率高,肝硬化,食管胃底静脉曲张出血25%-35%,腹水50%,肝细胞肝癌2%-6%,肝性脑病10%-50%,自发性腹膜炎 12%,肝肾综合征,肝硬化并发症-肝性脑病发生率高,据国外资料报道，肝硬化患者伴发肝性脑病的发生率至少为3045，在疾病进展期其发生率可能更高我国报道的肝性脑病发生率从10至50不等。TIPS术后肝性脑病的总体发生率为2545其1年生存率低于50，3年生存率低于25,肝硬化并发症-肝性脑病发生率高,国外
15、报道的MHE发生率为3084国内报道肝硬化患者中MHE的发生率为29.257.1中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组对全国13个省市、自治区16家三级医院住院的519例肝硬化患者进行调查，以NCT-A及数字符号试验两者均异常诊断为MHE，结果显示MHE发生率为39.9，其中ChildPugh A级者MHE发生率为24.8，B级者为39.4，C级者为56.1,HE的临床分期（改良West Haven分级标准）,根据意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变，分五期0期 轻微肝性脑病（MHE）：临床上无异常神经精神表现，常规精神神经系统检查无异常，神经心理和神经生理检查异常I期（前驱期）：轻度性格改变
16、和行为失常，扑翼样震颤，EGG多数正常,HE的临床分期（改良West Haven分级标准）,II期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主，定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，言语不清、举止反常、书写障碍。多有嗜睡，幻觉、恐惧、狂躁等精神症状。此期有明显的神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG有持续的波，偶有波,HE的临床分期（改良West Haven分级标准）,III期（昏睡期）：昏睡和精神错乱为主，大部份时间呈昏睡状态，但可唤醒。各种神经体征持续或加重。肌张力增高、四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，三相波IV期（昏迷期
17、）：昏迷，不能唤醒。扑翼样震颤无法引出，EGG明显异常（持续的波，大量的含棘波和慢波的综合波）以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠,实验室和其他检查,血氨：慢性HE多，急性多正常动脉血氨比静脉血氨更有意义动态观察血氨，对诊断与治疗有一定价值,神经生理检测,脑电图检查：节律变慢，47次/秒的波，15次/秒的波或三相波；反映大脑皮质功能，严重肝性脑病，不能作为早期诊断的指标脑诱发电位：有视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和躯体感觉诱发电位（SEP）。AEP价值较大临界视觉闪烁频率（CFF）检测：发现和监测HE的一项敏感、简单而可靠的指标,神经心理检测,推荐使用肝性脑病心理学评
18、分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）数字连接试验-A（NCT-A）数字连接试验-B（NCT-B）数字符号试验（DST）轨迹描绘试验（LTT）系列打点试验（SDT）专家共识意见：NCT-A及DST同时阳性，即可诊断MHE,神经影像学检查,影像学检查：急性者头部CT或MRI可发现脑水肿 慢性者可有不同程度脑萎缩 排除其他脑病,诊断和鉴别诊断,主要诊断依据严重肝病和/或广泛门体分流精神错乱、昏睡或昏迷肝性脑病的诱因明显的肝功能损害或血氨增高扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。神经心理测验可发现亚临床肝性脑病,诊断和鉴别诊断,鉴别诊
19、断：1 精神疾病2 中毒性脑病：酒精性脑病或酒精戒断综合征、药物、重金属中毒（汞、锰等）3 其它代谢性脑病：糖尿病酮症酸中毒、低血糖症、高钠血症、低钠血症、尿毒症、肺性脑病和韦尼克脑病等。4 颅内病变：脑血管意外、颅内肿瘤和感染,治 疗,一、及早识别及纠正或消除诱因禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必要时可用东莨菪碱、异丙嗪及时控制感染及上消化道出血避免快速和大量排钾利尿和/或放腹水纠正水、电解质和酸碱平衡失调,二、营养治疗,饮食：急性期禁食蛋白质，给予葡萄糖保证供应能量；昏迷不能进食者可经鼻胃管供食慢性肝性脑病患者无禁食必要，蛋白质摄入至11.5g/kgd口服或静脉使用支链氨基酸，可调整AA
20、A/BCAA比值植物和奶制品蛋白优于动物蛋白,三、减少肠道氨源性毒物的生成和吸收,清除肠内积食、积血，降低肠道PH 生理盐水或弱酸性溶液灌肠 导泻：口服或鼻饲缓泻剂，如乳果糖、乳梨醇、25%硫酸镁 口服不吸收双糖 乳果糖(1actulose)和拉克替醇(1actitol，又称乳梨醇)：是 肠道不吸收双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。,三、减少肠道氨源性毒物的生成和吸收,乳果糖（-半乳糖果糖）在结肠内被乳酸菌、厌氧菌等分解为乳酸和醋酸 降低结肠pH 有助于肠内含氮毒性物质的排出 肠道酸化后，乳酸杆菌等有益菌大量繁殖，抑制产氨细菌生长治疗HE的一线药物，被美国FDA批准长期治疗肝性脑病的药物被推荐作
21、为治疗HE的新型药物随机对照临床试验的标准对照药物,三、减少肠内有毒物的生成和吸收,乳果糖对于有糖尿病或乳糖不耐受者亦可应用有肠梗阻时禁用Sharma等通过随机、双盲试验证明了乳果糖预防肝性脑病复发有效，将140例从肝性脑病中恢复过来的肝硬化患者随机分组接受乳果糖或安慰剂治疗，所有患者纳入时进行心理测试、临界闪烁频率和血氨水平评价，结果显示乳果糖组中197，安慰剂组中469的患者在14个月内发生了肝性脑病(P=0001),三、减少肠内有毒物的生成和吸收,新近报道乳果糖对肝硬化上消化道出血患者HE发生具有很好的预防作用多项随机对照试验(randomized controlled trial，RC
22、T)研究显示，口服乳果糖可显著改善肝硬化MHE患者的智力测验结果(认知能力)，提高生活质量乳果糖治疗HE常用剂量是每次口服1530 mL，34次d，以每天产生23次pH6的软便为宜亦可保留灌肠,三、减少肠内有毒物的生成和吸收,抑制细菌生长：抗生素应用：利福昔明、新霉素、万古霉素等口服肠道非吸收性抗生素，减少肠道中产氨细菌的数量。,三、减少肠内有毒物的生成和吸收,利福昔明：非氨基糖甙类，利福霉素的衍生物肠道几乎不吸收可广谱、强效的抑制肠道产氨细菌生长耐受性好、起效快用于治疗MHE和-期HE，并可预防复发1200mg/d，分3次口服，疗程8周,三、减少肠内有毒物的生成和吸收,微生态制剂：包括益生菌
23、（乳酸杆菌、肠球菌、双歧杆菌、酪酸杆菌等）、益生元和合生元抑制产尿素酶细菌生长酸化肠道改善肠上皮细胞的营养状态降低肠道通透性，减少细菌移位和内毒素血症的发生，减轻肝细胞的炎性反应和氧化应激最新Meta分析结果提示益生菌可作为MHE的一线治疗,四、促进体内氨的清除,鸟氨酸门冬氨酸（ornithine-aspartate，OA）激活尿素合成过程的关键酶，可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性提供尿素生成和谷氨酰胺合成的反应底物鸟氨酸和门冬氨酸在残留的肝细胞和骨骼肌中增加尿素合成和促进谷氨酰胺生成，从而降低血氨防止急性HE在氮负荷过重时的血氨水平升高,四、促进体内氨的清除,临床研究显示
24、，静脉注射OA明显降低患者血氨，改善精神状态分级降低轻微肝性脑病血氨，改善智力测验成绩及健康相关生活质量使用方法：加入葡萄糖液内静脉滴注20g-40g/d,四、促进体内氨的清除,降氨药物：谷氨酸钾、谷氨酸钠？不能透过血-脑屏障，不能降低脑组织的氨水平 诱发代谢性碱中毒 脑内过多谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成 国际主流指南不推荐本药用于治疗肝性脑病,四、促进体内氨的清除,盐酸精氨酸：肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物盐酸盐制剂，酸化血液，减少氨对中枢系统的毒性作用临床上主要用于伴有代谢性碱中毒的肝性脑病,五、拮抗神经毒素对神经递质的抑制作用,GABA/BZ复合受体拮抗剂氟马西尼（f
25、umazenil）为BZ受体拮抗剂可使内源性BZ衍生物导致的神经传导抑制得到短期改善可能对部分急性HE有效1mg/次，静脉内用药,六、暂时性肝脏支持,常用于急性肝衰引起的HE血浆置换、血液灌流、血液滤过、血液滤过透析（HDF）、血浆滤过透析（PDF）目前多用分子吸附再循环系统（Molecular Adsorbent Recirculating System,MARS），清除与白蛋白结合的毒素、胆红素生物性人工肝支持系统以培养的肝细胞等生物材料为基础，提供肝功能支持，试验阶段肝细胞移植和骨髓干细胞移植，急性肝衰的肝坏死有替代作用，今后研究方向,七、肝移植,内科治疗不满意的各种顽固性、严重HE，指
26、征：无脑水肿的期以上HE急性肝衰竭，且符合下列5条中3条或3条以上者动脉血pH40岁出现脑病前黄疸时间7天凝血酶原时间50秒血清总胆红素300umol/L肝移植后一年生存率65%,重症监护，头部抬高20-30，保持低温3233纠正水、电解质和酸碱平衡失调保持呼吸道通畅保护脑细胞功能防治脑水肿,八、对症治疗,预 后,诱因明确且易消除者预后较好肝功能较好的门体分流性脑病预后较好肝功能差者预后较差暴发性肝功衰所致的HE预后最差,复习思考题,1.肝性脑病的常见诱因有哪些？2.肝性脑病各期的临床特点。3.肝性脑病诊断的主要依据。4.肝性脑病的治疗原则。5.氨在肝昏迷的发病中对中枢的毒性作用主要有哪些？6.肝昏迷治疗使用乳果糖的机制是什么？,
