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1、低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,FRAX.I.S.研究比较速碧林与UFH对UA/NSTEMI的疗效,第1组,第2组,第3组,4 周,3 个月,临床评估,6 天 2,MI 死亡PTCACABG安全性,14天,输注肝素,输注速碧林,输注速碧林,第二阶段,输注肝素IV：以aPTT调节,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,询问,第三阶段,第一阶段,临床评估,临床评估,临床评估,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿
2、司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者,随机分组,14天复合终点：心源性死亡+MI+难治性心绞痛或UA再发,FRAX.I.S 6天组*:复合终点,速碧林 0.1ml/10kg bid 与“金标准”UFH疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,p=ns,
3、*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,UFH,速碧林 6D,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S 6天组*:死亡或MI的硬终点,第6天时96.9%的患者没有发生MI或死亡,3,1,3,1,4,5,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,*)A prolongation of Fraxiparine
4、 treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,UFH,速碧林 6D,FRAX.I.S 6天组:严重出血,第6天时99.3%的患者没有发生出血,1,0.7,1.6,1.5,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group.Eur Heart J 1999;20:1553-1562,*)A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional be
5、nefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding,p=ns,UFH,速碧林 6D,速碧林至少与UFH最佳治疗同样安全,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,SYNERGY研究设计,至少满足2个条件:年龄 60ST(不稳定)或 CK-MB或肌钙蛋白(+),依诺肝素,IV UFH,主要终点:30天时死亡或MI事件,高风险ACS 患者,随机(n=10,000),早期介入治疗策略其它治疗参照AHA/ACC Guidelines(AS
6、A,-blocker,ACE,氯吡格雷,GP IIb/IIIa),60 U/kg 12 U/kg/hr(aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,1.00,HR=0.96(0.86-1.06),0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡/心梗率,随机入组天数,UFH(aPTT 50-70 sec),依诺肝素1 mg/kg s.c.bid
7、,The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡或MI事件影响与UFH一致,依诺肝素 UFH(n=4993)(n=4985)P value%GUSTO严重事件2.72.20.08TIMI严重出血-clinical:9.17.60.008 CABG相关6.85.90.08 非CABG相关2.41.80.03 H/H
8、*drop15.212.50.001输血17.016.00.16颅内出血 0.1 0.1NS,*H/H:血红蛋白 和或 红细胞压积,The SYNERGY Trial Investigators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究中依诺肝素增加了TIMI严重出血事件风险,TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效,STEMI 6 h适用纤溶药物,纤溶药物由医生选择(TNK.tPA.r
9、PA.SK),UFH 60U/kgInf 12U/kg/h for 48 h,依诺肝素 75岁:No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h(Hosp DC),双盲,30天 主要疗效终点:死亡/MI 主要的安全性终点:TIMI 严重出血,ASA,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件(死亡或非致命性MI)相对风险17,相对风险:0.83(0.770.90)p0.0001,依诺肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件(%),相对风险:0.90(0.801.0
10、1)p=0.08,相对风险:0.77(0.71 0.85)p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT:Intent-to-treat,2,8,Antman EM et al.N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,UFH,依诺肝素,%事件,严重出血(致死+非致死),颅内出血,ARD 0.7%RR 1.53P0.0001,ARD 0.1%RR 1.27P=0.14,非致死的严重出血,ARD 0.4%RR 1.39P=0.014,依诺肝素显著增加了 30天出血终点(TIMI),速碧林临床研究
11、依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,FRISC II Investigators.Lancet 1999;354:708-15.,FRISC II研究达肝素与血管重建对不稳定冠心病的疗效,FRISC II研究达肝素与血管重建对不稳定冠心病的疗效,死亡,MI 全部事件*,MI,死亡,113(9.4%),94(7.8%),23(1.9%),148(12.1%),124(10.1%),36(2.9%),0.78(0.62,0.98),0.77(0.60,0.99),0.65(0.39,1.09),0.031,0.045,0.10,介
12、入,P,非介入,Risk ratio,(95%CI),6个月死亡或MI,*在介入治疗组,在随机前发生6(0.5%)例事件,FRISC II Investigators.Lancet 1999;354:708-15.,在双盲期间的不良事件,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,依诺肝素 1mg/kg SC bid+替罗非班,随机分组,速碧林 87 IU/kg bid+替罗非班,依诺肝素组（n=36),那屈肝素组(n=32),用药5天,主要心脏事件：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和紧急血管重建,研究目的：比较依
13、诺肝素和速碧林对使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂治 疗的高危不稳定心绞痛患者主要心脏事件(MACE)的影响患者入选标准：68例不稳定心绞痛患者有下列高危因素之一：1）肌钙蛋白T或I增高 2）心电图显示ST段压低 3）有心肌梗死、经皮冠状动脉干预及旁路手术史 4）静息心绞痛时间延长（发作时限10min，24小时内发作次数2次）,速碧林与依诺肝素的对照研究,Okmen E,Ozen E,Uyarel H,et al.Jpn Heart J 2003 Nov;44(6):899-906.,比较速碧林和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率,*：P=NS,Okmen E,Ozen E,Uyar
14、el H,et al.Jpn Heart J 2003 Nov;44(6):899-906.,n=32n=36,速碧林和依诺肝素对心脏事件的疗效无显著性差异,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性MI,再发心绞痛,死亡,中风,紧急血管重建,主要心血管事件总数,发生率（）,速碧林组,依诺肝素组,依诺肝素组（n=643),速碧林组(n=628),主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血,比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素(40 mg)预防结直肠癌术后患者静
15、脉血栓的疗效和安全性研究,Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006 Jun 21,速碧林(0.3ml,qd)预防VTE疗效优于依诺肝素(40mg,qd),比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率,*：p=0.01 有症状VTE包括肺栓塞,*,Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006 Jun 21,速碧林(0.3ml,qd)的出血发生率低于依诺肝素(40mg,qd),比较速碧林和依诺肝素组患者出血的发生率（第12天）,*：p=0.0012,*,Simonneau G,et al.J Thromb Ha
16、emost 2006 Jun 21,肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT),肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症许多发生HIT的患者没有得到及时诊断,肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理,免疫球蛋白G抗体(IgG),肝素,血小板因子4(PF4),Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;200
17、6(1-2);50-7,免疫复合物与血小板Fc受体结合,血小板减少症 血栓,免疫复合物(PF4-肝素-IgG),血小板激活血小板聚集凝血系统激活,HIT诊断标准,血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许
18、多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,磺达肝素商品名：安卓,预防VTE适应症已获中国SFDA批准，2008年下半年上市ACS适应症2007年欧洲获得批准，2009年8月中国获批,IIa,IIa,II,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,Xa,AT,AT,磺达肝素,Xa,Xa,抗凝血酶,磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂,Adapted with permission from,Adapted wit
19、h permission from,Turpie,Turpie,AGG,AGG,et al.,et al.,N,N,En,En,gl,gl,J Med.,J Med.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,凝血酶,NSTE ACS患者，胸部不适24h,至少符合下列3项中的2项：年龄60岁，ST段，心肌坏死标志物,磺达肝素,OASIS5 研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1 mg/kg sc 每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天
20、严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI 6 h，不加用 UFH,PCI 6 h，IV UFH,同时用IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg,PCI 6 h：IV 磺达肝素 2.5 mg,不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂,PCI 6 h：IV磺达肝素 2.5 mg同时用,:,以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄 21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中 12 月,肌酐,3
21、mg/dL/265,umol,/L,N=20,000,2.5 mg sc 每日1次,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95%CI 0.45-0.62 P0.00001,OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;354:1464-76,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0
22、.83 95%CI 0.71-0.97P=0.022,依诺肝素,磺达肝素,OASIS 5 Investigators.N Engl J Med 2006;354:1464-76,OASIS5研究治疗30天死亡事件磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%,磺达肝素,The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30,OASIS6,12,092 STEMI 患者12小时 内症状发作,随机,标准治疗,磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率,磺达肝素:9.7%(585 事件)UFH 或 空白对照:11.2%(677 事件),The OASIS-6 Tr
23、ial Group.JAMA 2006;295:1519-30,磺达肝素:1.0%(61 事件)UFH 或 空白对照:1.3%(79 事件),The OASIS-6 Trial Group.JAMA 2006;295:1519-30,磺达肝素并没有增加30天严重出血事件发生,磺达肝素的优势与局限,获益明确优于依诺肝素出血和缺血的相对风险显著降低填补治疗建议中的空白单用有导管血栓风险，PCI术中应与UFH合用,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 根据体重调整 需要 需要 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC)2h 3-5h 17h 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,谢谢大家！,
