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1、-受体阻滞剂在高血压和冠心病中的治疗地位 南京医科大学第一附属医院心内科 李新立教授,概 要,交感神经系统作用机制、受体和药理特点循证医学证据2009 ESC/ESH/2009Japanese Hypertension Guideline/2004 ACC/AHA心肌梗死指南/2009-受体阻滞剂中国专家共识病例介绍,肾上腺素能受体亚型的分布与效应（Cruickshank JM.Eur Heart J 2000,21(5):354-64,2004,25(15)1342-1357）,阻滞剂的药理分类,ESC Expert consensus document.Eur Heart J 2004,2
2、5(15):1342-1362,肾脏疾病糖尿病原发性高血压,证据表明如下高血压病人交感活性增强:,Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169,Schlaish MP Hypertension 2004;43:169,去甲肾上腺素释放增加,肌肉交感兴奋,高血压时交感活性增加,BP 107/58,BP 148/102,ECG,MSNA,BP(mmHg),B,A,48 y.o.fema
3、leBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb,49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb,150,100,50,p 0.01,MSNA(bursts/100 heartbeats),100,80,60,40,20,0,NT,EH,A,800,600,400,200,0,Total body NE spillover(ng/min),Cardiac NE spillover(ng/min),Ronal NE spillove
4、r(ng/min),B,80,60,C,40,20,0,250,200,150,100,50,0,NT,EH,NT,EH,NT,EH,高血压一级预防,一级预防-MAPHY,利尿剂,美托洛尔,p=0.028,随访时间，年,5,10,0,累计死亡数,90,50,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,20,10,总死亡率,心血管猝死,利尿剂,美托洛尔,p=0.017,随访时间，年,5,10,0,Olsson G et alAm J Hypertens 1991,Wikstrand J et alJAMA 1988,一级预防 MAPHY致死性非致死性事件(至首次事件发生时间),冠脉事件,累
5、计事件数,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危险性降低 24%,利尿剂,美托洛尔,p=0.0010,利尿剂,美托洛尔,随访时间，年,Wikstrand et al,Hypertension 1991;17;579-88,高血压二级预防,哪些高血压患者需要特别考虑 受体阻滞剂,心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常,动脉粥样硬化并发症 斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究,12,40,60,%,安慰剂(+利尿剂),p0.01,美托洛尔 CR/XL,24,36,月份,20,累计发生率,主要并发症再梗死卒中冠脉旁路
6、截肢死亡,Olsson et al,Acta Med Scand 1986;220:33-38,-保护伴高血压的2型糖尿病患者,受体阻滞剂/非糖尿病受体阻滞剂/糖尿病无受体阻滞剂/非糖尿病无受体阻滞剂/糖尿病,生存者(10%),时间（天数）,100,90,80,0,0,60,120,180,240,300,360,日本高血压指南,ACEI,阻滞剂,利尿剂,CCB,阻滞剂,ARB,Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension(JSH 2004)Hypertens Res Vol.29
7、Suppl(2006),CCB,利尿剂,-阻滞剂,ACEI,ARB,2004 日本指南,2009 日本指南,Treatment strategies,(1)Choice of antihypertensive drugsB-blockersThiazide diureticsACE inhibitors and angiotensin receptor antagonistsCalcium antagonistsNew antihypertensive drugs(2)Are ranking antihypertensive agents in order of choice useful o
8、r deceiving in practice?(3)Preferred drugs(4)Monotherapy and combination therapyBP lowering with the two approachesTwo-drug combination as first step treatmentPreferred drug combinationsFixed dose(or single pill)combinationsConclusion 2009 ESC/ESH Hypertension Guideline Reappraisal of European guide
9、lines on hypertension management:a European Society of Hypertension TaskForce document Journal of Hypertension 2009,27:21212158,受体阻滞剂专家共识(2009)剂量及用法-原发性高血压,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,受体阻滞剂专家共识(2009)高血压急症（主动脉夹层）,情况紧急时首先需静脉给药，使血压 尽快降至目标水平，即收缩压110 120mmHg；心率降至安静时5060/min。如果血压和心率已达
10、到目标值，可改用口服制剂维持治疗。,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,高血压急症（主动脉夹层）,静脉注射美托洛尔5mg，35 min内注毕，必要时每隔5min重复1次，一般总量15 mg，静脉注射时要严密监测心率、血压。患者若能耐受静脉15mg美托洛尔，则在末次静脉给药后15min，给予口服美托洛尔平片2550mg每6小时1次，直到48小时。此后患者应维持治疗，100mg每日2次，或美托洛尔缓释片47.595mg，可以加至190mg每日1次。个体化调整剂量，使患者心率和血压尽可能控制在能耐受的较低水平。,肾上腺素能受体阻滞剂在心血
11、管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,交感激活与冠心病,心率增快是心血管病危险性的标志,大量证据表明:心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。心率过快可引起：胰岛素抵抗 左心室肥厚 室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞,应激事件 防御反应,1.导致迷走抑制(中枢神经系统),2.增加交感张力(心脏),b1,和,增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性,降低心脏电稳定性,心率 收缩力 收缩压 缺血发生,Wikstrand 17:165A,Frami
12、ngham发表，前瞻性研究的对象为3584岁人群，随访26年，死亡率随心率分级数的升高呈大幅度上升趋势，男性显著。心率的影响受到重视,心率与冠心病,Kannel,et al:Am Heart J 1985;109:876-885.,心率增快提高冠心病病死率,心率80bpm时可增加冠状动脉不稳定斑块的破裂；心率过快是冠心病独立危险因素，是心血管病人危险分层的一个指标,Paolo Palatini.European Heart Journal(2005)26,943-945,Framingham：心率与死亡率,Gillman MW,et al.Am Heart J 1993;125:1148-11
13、54,Medalie JH,et al.J Chronic Dis 1973;26:329-349,以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险,10 000 名以色列男子随访五年,降低心率的靶目标,1.静息心率:50-60bpm2.运动后心率：中等量运动后，心率增加 20bpm 3.降低心率的幅度：8bpm为宜 14bpm死亡率显著降低,2002,ACC/AHA UA/NSTEMI GUIDELINE,生存率,心率范围 总死亡率,-83 bpm 1.32(1.19-1.47)(p-value0.0001),0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,随访时间,Priel Diaz：Eur
14、opean Heart Journal(2005)26,967,（n=24 913）,冠心病患者总死亡率下降,心率降低的临床益处,-83 bpm 1.31(1.19-1.47)(p-value0.0001),随访时间（年）,冠心病患者心血管病死亡率下降,Priel Diaz：European Heart Journal(2005)26,967,（n=24 913）,心率范围 总死亡率,心率降低的临床益处,Beta-blockers:First-line Oral Drug Treatment in Angina Cardiac Drug Therapy,M.Gabriel Khan 2003,
15、STEMI-阻滞剂治疗（ACC/AHA Guidelines 2004）,无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗 不论是否同时接受溶栓治疗或直接 PCI 治疗（I类推荐、A级证据）除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有 STEMI 后的患者都应该接受-阻滞剂治疗。这种治疗是无限期的。（I 类推荐、A级证据）,STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHA Guidelines 2004）,现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰
16、竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。,受体阻滞剂专家共识(2009)ST段抬高的心肌梗死,阻滞剂对改善缺血区的氧供需平衡，缩小心肌梗死面积，降低急性期死亡率有肯定的疗效，应及早常规应用（类推荐，B级证据）急性期静脉应用阻滞剂可减少缺血性胸痛，有助于控制血压和窦性心动过速，还可发挥猝死一级预防的作用（类推荐，B级证据）,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,ST段抬高的心肌梗死,口服阻滞剂可发挥心肌梗死后的二级预防和猝死一级预防的有益作用；可改善生存和预防再梗死（
17、类推荐，C级证据）；还有助于预防和治疗晚期室性心律失常（a类推荐，B级证据）血压升高且无禁忌证的患者可考虑静脉应用阻滞剂（a类推荐，B类证据）,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,非ST段抬高的急性冠脉综合征,非ST段抬高的急性冠脉综合征患者如有进行性胸痛，可口服阻滞剂，必要时亦可静脉注射（类推荐，B级证据），出院后仍应使用以防止心肌缺血（类推荐，A级证据）血压升高的患者应用静脉剂型的阻滞剂是合理的（a推荐，B级证据）；高血压或心率快的患者均可应用阻滞剂（类推荐，B级证据）,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病
18、杂志，2009，37：195-207.,慢性稳定性冠心病及冠心病预防,常用1受体阻滞剂包括美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔。比索洛尔半衰期长，美托洛尔缓释制剂每日一次给药24小时有效。阿替洛尔半衰期则较短（69小时），需每日两次给药，但随剂量增加作用时间有所延长。,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,慢性稳定性冠心病及冠心病预防,抗心绞痛治疗的靶剂量为：比索洛尔10mg 每日1次美托洛尔50100mg每日2次，或美托洛尔缓释制剂200mg 每日1次阿替洛尔2550mg每日2次临床给药应从合适的小剂量开始，逐渐增加到靶剂量。,肾上腺素能受
19、体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,Summary of Use of-blockers in Cardiovascular Disease,*Unless contraindicated,=strongly indicated,=indicated.For concepts,see Bangalore S,et al.J Am Coll Cardiol 2007;50:563,Adapted from L H.Opie,B J.Gersh.Drugs for the Heart:2009 p 32,Table 1-5,琥珀酸美托洛尔与酒石酸美
20、托洛尔剂量换算,酒石酸美托洛尔:分子量 684.82,2个氧原子:216=32，占原子量 32/684.82 5%,琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量=0.95 酒石酸美托洛尔剂量,酒石酸美托洛尔 琥珀酸美托洛尔 50 mg 47.5 mg 100 mg 95 mg,常见-阻滞剂的临床剂量,药物名称 常用剂量 血浆半衰期 用药次数 范围(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安 50-100 6-9 1美托洛尔平片 50-300 3-4 2美托洛尔缓释片 50-300 3-4 1比索洛尔 5.0-10 10-11 1卡维地洛 12.5-50 7-10 2索他洛尔 160 320 7-18 1-2心得安 80
21、 320 3-6 1-2,倍他乐克ZOK的应用实践,病例一,患者严*，男，59岁，因“突发胸痛20小时”于 2007-01-21 入院。住院号：0514157 20小时前打牌时突发胸背部剧烈疼痛，呈刀割、紧缩感，向颈部、腰背部移动，伴呼吸困难。当地医院CT示“主动脉夹层”，予“硝普钠、硝酸甘油”等治疗，后转来我院。既往“高血压”病史10余年，血压控制不佳，波动在170/108mmHg左右。高脂血症病史，嗜烟酒。,入院查体：T 36.8 P 102次/分 R 19次/分 BP 158/98mmHg 无特殊阳性体征 实验室检查：心肌标志物：CK-MB 1u/L CTnT 0.1ng/ml D-二聚
22、体：12.51 ng/ml 生 化：肝功能、肾功能等无异常,本院增强CT示：,主动脉弓往下，至肾动脉分叉水平内见线样低密度影，周围见血栓环绕.（略）印象：主动脉夹层（DeBakey I 型）,治 疗,镇静、止痛:吗啡、安定降压控制心室率：硝普纳，硝酸甘油（静脉用药）氨氯地平，厄贝沙坦等口服倍他乐克25mg，BID，50mg,TID心率控制不佳，必要时加用倍他乐克5mg,IVP,重复应后改用倍他乐克缓释片，95mg，QD；142.5mg，QD；190mg，QD；237.5mg，QD；现190mg，QD 维持。现血压：110/70mmHg 心率 55-65bp/min,病 例 二,病 史,女性，7
23、8岁活动后胸闷气急3年余，加重1周。入院前1天活动后肩背痛1次，休息后缓解。无夜间阵发性呼吸困难。外院曾诊断“房颤，心功能不全”，就诊前服用倍他乐克6.25mg Bid，地高辛0.125mg qd，螺内酯20mg qd，代文80mg qd，拜阿司匹林0.1 qn高血压病史10余年，房颤病史3年,入院体检,BP150/72mmHg，P 92 次/分体位自如，甲状腺不大，颈静脉不充盈，双肺未闻及湿罗音，心界无明显增大，心室率120次/分，绝对不齐，胸骨左缘4-5肋间3/6级SM，双下肢无水肿，病理征阴性。,入院体检,BP150/72mmHg，P 92 次/分体位自如，甲状腺不大，颈静脉不充盈，双肺
24、未闻及湿罗音，心界无明显增大，心室率120次/分，绝对不齐，胸骨左缘4-5肋间3/6级SM，双下肢无水肿，病理征阴性。,实验室检查,cTnT 0.3ng/ml，轻度升高肾功能，电解质正常范围D-二聚体正常范围NT-proBNP 正常范围,入院诊断,冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定性心绞痛心房颤动心功能级,治 疗,停地高辛 0.125 mg qd倍他乐克 25 mg bid拜阿司匹林 0.1 qn氯吡格雷 75mg qd低分子肝素 4100 IU 皮下注射 q12h雅施达 4mg qd阿托伐他汀 20mg qn,实验室指标复查,cTnT0.1ng/ml，恢复正常,超声心动图检查,LVDd 43 m
25、mLVEF 64%左右心房增大中度二尖瓣、三尖瓣关闭不全,PCI,前降支植入2枚支架,药物调整,倍他乐克 25 mg bid HR90次/分倍他乐克缓释片 1片 qd，逐渐增加剂量至倍他乐克缓释片 2.5片(118.5mg)qd 心室率 70-80次/分（安静状态）90次/分左右（活动后）加用络活喜 5mg qd，吲哒帕胺1.5mg qd，加强血压控制余治疗同前,心电图复查,出院门诊随访,活动后无不适，HR75次/分，BP 140/70mmHg倍他乐克缓释片：2.5片(118.5mg)qd雅施达 4mg qd拜阿司匹林 0.1 qn氯吡格雷 75mg qd络活喜 5mg qd吲哒帕胺1.5mg
26、 qd阿托伐他汀 20 mg qd,病 例 三,病 史,男，38岁，因发作性胸痛13小时入院，部位位于胸骨后，呈持续性闷痛，伴出汗、烦躁，当地医院门诊予“抗血小板、抗凝、扩冠”处理后无明显好转。病程中无呼吸困难、无黑曚晕厥。否认高血压病史及糖尿病病史，吸烟史15年，每天20支,体 检,T 36.5 P 82BMP P 18次/分 BP 145/102mmHg神情，形体肥胖，双瞳等大，光反射正常，颈静脉未见充盈，双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音，心律齐，HR 82次/分，心音低钝，未闻及病理性杂音，未闻及心包摩擦音，腹软无异常，双下肢不肿。,实验室检查,WBC 11.5*109/L N 81%HGB
27、 153 g/LcTnT 0.42ng/ml CKMB 218 U/LALT 62 AST 233 CK 2019 TC 5.14 LDL-C 3.55 Urean 4.6 Cr 93 Glu 5.9 K 4.3 甲状腺功能 正常NT-BNP 正常范围超敏CRP 20,实验室检查,处 理,抗血小板药：波立维、阿司匹林低分子肝素立普妥 20 mg poACEI：雅施达 4mg qd静脉硝酸酯药物倍他乐克 25mg Bid,处 理,仍有胸痛，不能缓解吗啡应用后缓解,急诊PCI治疗,实验室检查,冠状动脉造影：前降支近端完全闭塞植入 Partner 支架3.5*29mm一枚,处 理,倍他乐克缓释片47
28、.5mg qd硝酸酯口服余处理不变,实验室检查,实验室检查,LVDd 52mm EF 66%室间隔及左室后壁异向运动，轻度二尖瓣关闭不全,出 院,倍他乐克缓释片71.25mg qd雅施达 4mg qd阿司匹林 100mg qd波立维 75mg qd异乐定 50mg qd立普妥 20mg qd门诊调整倍他乐克缓释片剂量,随访,一月后，静息下HR 60次/分倍他乐克缓释片2.5片（118.5mg）qd余药物不变,谢谢！,0,0.5,1,斑块面积mm2,社会关系稳定,下属,支配者,心理社会应激和 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响-Cynemolgus Monkeys,Kaplan et al.Circulation 1987;76:1364-1372.Kaplan 896:145-161.,p0.05,心理社会应激,社会关系稳定,心理社会应激,0,0.5,1,心理社会应激 受体阻滞剂普萘洛尔,p0.05,心理社会应激,
