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1、尼莫地平治疗外伤性脑梗死的探讨,上海交通大学医学院附属仁济医院江基尧,中国颅脑创伤脑保护药物指南,中国医师协会神经外科医师分会中国神经损伤专家委员会,中华神经外科杂志 24:723-725,2008,指南中关于药物治疗的专家意见,药物,证据,意见,颅脑创伤脑保护药物的使用现状,目前无一种药物在治疗颅脑创伤患者方面具有I级临床循证医学证据在众多临床常用但缺乏证据的药物中，尼莫地平不增加病死病残率，并非禁用药物,尼莫地平的主要循证医学证据有哪些？,尼莫地平在脑外伤的临床研究,HIT 1：1991，英+芬，350例HIT 2：1994，欧洲13国，852例HIT 3：1995，德21医院，123例H
2、IT 4:1997,13个国家35家医院，577例,尼莫地平对tSAH病人预后的影响：系统性综述,纳入5项试验HIT1（n71）HIT2（n268）HIT3（n121）HIT4（n577）Pillai（n37）,Lancet Neurol 2006;5:102932,尼莫地平对tSAH病人不良预后的影响,不良预后的定义：死亡、植物人状态、严重病残,尼莫地平对tSAH病人死亡、植物人状态和严重病残无显著影响,Lancet Neurol 2006;5:102932,尼莫地平对tSAH病人死亡率的影响,尼莫地平对tSAH病人的死亡率无显著影响,Lancet Neurol 2006;5:102932,
3、HIT IV研究：观察尼莫地平疗效的重要研究,IV期、大样本、前瞻性、随机、双盲、对照研究涉及13个国家35家医院，592例tSAH病人结果：尼莫地平与安慰剂无显著差异,对病死和严重病残率，尼莫地平与安慰剂无显著差异,尼莫地平是终止研究？还是更好的实验？Lancet Neurol 5:993-4,2006,尼莫地平在脑外伤领域将来的探索？,尼莫地平有效改善认知功能损害（指南推荐）尼莫地平在创伤性癫痫中的应用（循证证实）尼莫地平在外伤性脑梗中的应用（机理明确）,尼莫地平降低创伤后癫痫的发生率,*”A multicenter trial of the efficacy of nimodipine
4、on outcome after severe head injury.“”The European Study Group on Nimodipine in Severe Head Injury.“J Neurosurg 1994 May;80(5):797-804,HIT II期试验结果,尼莫地平减少脑外伤存活者癫痫发生率,有40,有4,无60,无96,安慰剂,尼膜同,Kakarleka:.J Neurosurg.(1996),HIT III期试验结果,研究启示,尼莫地平对tSAH病人和颅脑创伤病人死残率无显著影响；尼莫地平对除病死病残率之外，是否存在其他益处？尼莫地平具有扩张脑血管作用，
5、是否可以用于tSAH病人治疗？,不同浓度尼膜同液灌洗对脑血管痉挛的作用,殷玉华，江基尧等。Am J Med Sci 336:1-5,2008,大脑中动脉血流速度（cm/s）,P0.05,P0.05,P0.01,P0.01,尼膜同液灌洗显著改善颅脑外伤手术引起的脑血管痉挛,302520151050,25.77,给药前 给药后15min,22.9,P0.004,大脑中动脉血流速度(cm/s),CT显示：双额底挫裂伤,术后复查：双侧大脑前A梗塞,CT显示：外伤性蛛血,7天复查：右侧中A脑梗死水肿,手术前,术后：右侧大脑中A和大脑后A梗塞,CT显示：外伤性蛛血,4天复查：额颞脑梗死水肿,颅脑创伤后脑梗
6、塞发生率和预后Neurology 68:2160,2007In 89 TBI patients,28 cerebral infarctions were found in 17 cases(19.1%);Infarctions were territorial in 23(82.1%)and watershed in 5(17.9%)cases;Territorial infarctions were localized to the middle cerebral artery(n=9,32.1%),lenticulostriate arteries(n=6,21.4%),posterior
7、 cerebral artery(n=3,10.7%),anterior cerebral artery(n=3,10.7%),thalamoperforating arteries(n=1,3.6%),and basilar artery(n=1,3.6%)territories;Watershed infarctions were in the boundary(n=4,14.3%)and terminal(n=1,3.6%)zones;At 6 months after trauma,there was a lower proportion of patients with good o
8、utcome among patients with cerebral infarction vs patients without(23.5 and 61.1%;p=0.005);,急性脑梗死的病理生理,当脑血流量略低于50ml/100g/min时，尚可通过脑血管扩张维持基本的血供；当脑血流量低于20ml/100g/min时，脑细胞的氧化代谢受到抑制，神经元之间的电活动(自发与诱发)停止，形成缺血半暗带；当脑血流量低于10或12ml/100g/min时，ATP合成终止，离子泵衰竭，梗死形成；,颅脑创伤后脑梗塞的发病机制,1.微循环障碍 创伤后的脑水肿、颅内压增高、脑灌注压降低、血流缓慢及脱水
9、药物使用等，均可造成血液粘滞度的增加，凝血系统被激活，血管内血栓形成，过度脱水治疗加重；2.颅内血肿、脑挫裂伤可直接或间接压迫脑血管3.外伤后的脑血管痉挛4.脑血管损伤 血管内膜或分支处的损伤或痉挛，继发形成血栓。局部脑组织缺血、水肿，进一步压迫本已狭窄的供血动脉，使症状加重；5.毒性物质 高颅压均可引起病灶及周围组织发生过氧化反应，这一恶性反应产生大量有害的物质，氧自由基、钙超载等。,脑梗塞灶缺血性后的级联反应,脑缺血局部神经元蛋白合成停止,膜离子转运停止神经元去极化钙离子内流兴奋性氨基酸(谷氨酸)大量释放；钙离子内流酶激活导致细胞骨架,线粒体和细胞膜破坏；细胞因子,粘附因子刺激引起局部炎症
10、加剧微循环障碍;凋亡基因的激活细胞程序性死亡缺血半暗区与坏死区融合;自由基生成增多成钙离子内流加剧了神经元损害。,脑梗塞缺血性脑损伤的级联反应,1000,100,10,几分钟数小时数日数周,Neuroprotective Neuroprotective Intervention Interventionin in Acute Brain Ischaemia Acute Brain Ischaemia MWindisch Graz,Austria，Satellite Symposium 28 October2002 6th Congress of th European Federation o
11、f Neurological Societies(EFNS),坏死,凋亡,凋亡,神经保护剂临床试验,自由基清除剂,Ca2+离子拮抗剂,兴奋性毒性拮抗剂,Cerebral infarction 144095 Traumatic cerebral infarction 1403 Traumatic cerebral infarction and nimodipine 3,尼莫地平减少脑外伤后CT随访梗塞发生率,HIT III期试验结果,Kakarleka:.J Neurosurg.(1996),有23,无77,有8,无92,安慰剂,尼膜同,小结,防治颅脑创伤病人的脑梗死至关重要尼莫地平在脑外伤性脑
12、梗死中的疗效值得关注和临床研究颅内压等中间终点的值得更多探索,从防治脑外伤后认知功能损害：尼莫地平的应用价值有多大？,临床思考,对于脑外伤研究设计的思考？,患者的选择,终点的选择,尼莫地平可改善严重头部创伤患者的脑代谢和预后,Adem Aslan等，土耳其Afyon Kocatepe大学医学系神经外科,Pharmacological Research.2009,59(2):120124,2009年2月最新发表,药理学研究意大利药理学学会官方杂志影响因子：2.530,终点的选择,Pharmacological Research.2009,59(2):120124,研究背景,目前，脑外伤的治疗领域
13、尚缺乏具有充分循证证据的药物。现有的研究结果表明，治疗脑缺血可以改善脑外伤患者的预后。尼莫地平扩张脑血管和增加脑血流量的作用是被临床和动物实验证实的，本研究将探讨尼莫地平对严重脑外伤患者脑代谢及预后的作用。,研究方法,目的：探讨尼莫地平是否可改善严重头部创伤患者的继发性神经损伤,Pharmacological Research.2009,59(2):120124,研究结果,Pharmacological Research.2009,59(2):120124,颅内压（ICP）,*,*P0.001,0.0,4.0,8.0,12.0,16.0,20.0,24.0,对照组,尼莫地平组,颅内压（ICP）
14、,尼莫地平组的颅内压极显著低于对照组（P0.001）,18,9.3,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,*,*P0.05,大脑灌流压(CPP),CPP是平均动脉压与颅内压之差，它是大脑血流量及大脑代谢活动的原动力。CPP，表明脑血流量多，对患者较好,尼莫地平组的大脑灌注压显著高于对照组（P0.05）,表明尼莫地平可增加严重脑外伤患者的脑部血流量,减少细胞肿胀和死亡,有神经保护作用,颈静脉氧饱和度(SjvO2),SjvO2是脑血流量和脑氧代谢水平的综合反映，它能够代表脑氧代谢水平,间接反映脑循环状态,它与CBF之间具有正相关关系.,尼莫地平组的SjvO2显著高于对照组（P0.05）,颈静脉血糖浓度（
15、Jglu）,高血糖在严重脑外伤病人中非常普遍，入院时高达87%的病人存在高血糖。研究证实，高血糖与严重脑外伤患者的不良神经功能预后显著相关。,尼莫地平组的Jglu浓度显著低于对照组（P0.05）,颈静脉血乳酸浓度（Jlac）,严重脑外伤患者常见血乳酸水平升高.,尼莫地平组的颈静脉乳酸堆积比对照组要少，且有显著性差异（P0.05）,表明尼莫地平通过改善严重脑外伤患者的脑部血流量从而减少了乳酸堆积,格拉斯哥（GOS）结果评分,GOS评分量表是神经外科常用的评定脑外伤后结局的方法。,GOS结果评分,尼莫地平组的GOS分值显著高于对照组（P0.05）,表明尼莫地平对严重脑外伤患者的预后有良好的促进作用
16、,该研究的发表在国际上引起了一定的关注,同时研究的主要作者Adem Aslan教授也随后做了相应的解答,一个月之后其他研究者针对该研究发表了评论,对质疑研究结果可信度的解答,有临床实验表明，尼莫地平组和安慰剂组的不良终点发生率相似，死亡率也无显著差异，该研究结果不支持尼莫地平对脑外伤性蛛网膜下腔出血患者的终点有有利的影响。,质疑1,解答,对研究样本量小的解答,对10例样本的主要结果进行统计学分析是不够的,质疑1,解答,尼莫地平神经保护作用机制探讨,尼莫地平,阻断神经元上的钙超载，直接保护神经元,可扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑代谢,研究结论及启示,结论:尼莫地平注射液12mg/h持续静脉滴注，可改善严重脑外伤患者的脑代谢，防止脑细胞损伤，减少继发性神经损伤从而改善生活质量。,启示:1)阳性结果为尼莫地平改善严重脑外伤患者的预后带来了希望;2)该研究不以药物降低致残和致死为终点的设计可供以后脑外伤研究借鉴;3）目前无药物能够降低致残率和致死率，寻找不同终点的益处成为必要,颅脑创伤后应用尼莫地平的脑梗塞病例,中国颅脑创伤网www.chinese-,谢谢,
