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1、妊娠与病毒性肝炎,宁波市肝病医院,一、概况 病毒性肝炎（包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型）是法定乙类传染病，具有传染性较强、传播途径复杂、流行面广、发病率高等特点；部分乙型、丙型、丁型肝炎患者可演变成慢性，并可发展为肝硬化和原发性肝癌，对人民健康危害极大。防治病毒性肝炎要贯彻预防为主的方针，采取综合防治措施。,对甲型、戊型肝炎以粪-口传播途径为主；对乙型、丙型肝炎、丁型以肠道外（如经血）途径传播为主。要力争早发现、早诊断、早隔离、早报告、早治疗和早处理疫点，防止流行，提高疗效，做好易感人群的保护，减少发病。,二、妊娠期肝病的分类：妊娠期出现黄疸和肝功能损害的病例，统称为妊娠期肝病，主要分两类：
2、（一）、妊娠期合并发生，病原学与妊娠无关 1、各型病毒性肝炎、肝硬变 2、药物性肝损 3、胆囊炎、胆石症、胰腺炎 4、败血症 5、溶血性黄疸 6、先天性非溶血性黄疸 7、脂肪肝,（二）、特发于妊娠期，由妊娠所引起1、ICP（妊娠胆汁郁积症）2、AFLP（妊娠急性脂肪肝）3、妊娠剧吐4、妊高征肝损5、葡萄胎肝损6、HELLP综合征（溶血、肝酶增高及血小板减少综合征）,正常妊娠期肝功能变化,妊娠期肝脏形态、肝功能、肝组织学检查一般无明显变化。大约有1/2-2/3的孕妇可出现肝掌或蛛蛛痣，产后两个月后消失。约2-6%的孕妇血清胆红素轻度增高，一般小于35umol/L。,血清白蛋白呈进行性下降，由于肝
3、脏合成减少、消耗增多、血容量增加所致。A/G比值在孕早、中、晚期分别为1.32、1.21、0.84。球蛋白、纤维蛋白增加。凝血因子、常增加。血脂变化：胆固醇从孕4月起逐步上升，产前可达7.8-10.4mmol/L，甘油三脂和磷脂也增高，均于产后两周恢复。,血清酶学：AKP在孕3月起渐增，晚期可达2-4倍，产后4-6周降至正常，系胎儿发育和胎盘产生过多。如胎儿死亡，AKP即下降。ALT、AST在5%孕妇轻度升高，5-NT、-GT、LDH可有不同程度升高，均于产后复常。胎儿血清AFP从孕6周半起升高，通过胎盘渗漏致母体血清AFP增高，产后12天复常。,三、病毒性肝炎分型及诊断（一）、病原学分型,目
4、前肝炎病毒至少有五型，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）。庚型肝炎病毒（HGV）、TT病毒（TTV）的致病性尚有争议，且目前国内外尚无正式批准的诊断试剂可供检测，因此不宜将HGV、TTV纳入常规的病毒性肝炎的实验室检测。,（二）、临床分型,1、急性肝炎：（1）急性黄疸型（2）急性无黄疸型2、慢性肝炎：根据ALT、AST、SB、A、A/G、-EP、PTA、CHE的不同水平分（1）轻度（2）中度（3）重度,慢性 肝炎轻、中、重度分型实验室参考指标,3、重型肝炎（1）急性重型肝炎（2周内出现肝性脑病）（2）亚急性重
5、型肝炎（15天至24周）（3）慢性重型肝炎（在慢性肝病的基础上）4、淤胆型肝炎,5、肝炎肝硬化*由于病毒性肝炎的临床表现复杂，切忌主观片面地只依靠某一项或某一次检查异常作出诊断，应根据流行病史、症状、体征、实验室及影像学检查结果及其动态变化，进行综合分析，做好鉴别。,（三）、临床特点1、甲型病毒性肝炎,由HAV引起，主要经粪-口途径传播，潜伏期2-7周，大多为隐性感染，人群中80%以上抗HAV-IgG阳性，显性感染多见于儿童。自然病程3-4周内好转。妊娠合并甲型病毒性肝炎无宫内感染及胎儿致畸的可能，但早产的危险性增加，分娩时可引起新生儿感染，应严格消毒隔离制度。,病原诊断：急性期血清中抗HAV
6、-IgM在发病第1周即可阳性，持续3-6个月后消失，对早期诊断十分重要，特异性高。抗HAV-IgG在急性期后期和恢复期早期出现，持续数年甚至终身，属保护性抗体。有条件也可检测血清和分泌物中HAV-RNA。,2、乙型病毒性肝炎主要经血液传播、母婴垂直传播、性传播、密切接触传播。潜伏期1.5-5个月。我国为乙肝高发区，人群中HBsAg阳性率约为10%，有1亿2千万人受感染，慢性乙型肝炎3千万，10-20%发展为肝硬化，肝癌发生率是正常人群的100倍。HBV携带者指肝功能正常、HBV标志物阳性（不论大、小三阳）持续6个月以上。但从肝组织病理学检查，可发现60%以上呈非特异性改变，10-20%为慢性肝
7、炎，2-4%表现为肝硬化，因此对HBV携带者均应严密监测。,成人急性乙肝80%以上均能自然恢复，不成为慢性携带者。慢性乙型肝炎临床表现复杂、病情轻重不一。妊娠与肝炎互相影响，妊娠可使肝功能损害加重，易发生重型肝炎，妊高征及产后出血发生率高，但也有不少病例临床表现不明显。同时可造成胎儿流产、早产、死胎、新生儿窒息及死亡发生率增高。,HBV母婴传播的三种方式：宫内感染，发生率5-10%左右，其机制可能为HBV可使胎盘屏障受损；HBV在胎盘组织中复制；HBV可通过精子传给胎儿，父系传播不容忽视。分娩期传播，主要是胎儿通过产道时吞入含有HBsAg的母血、羊水、阴道分泌物、粪便，感染发生机率与产程时间的
8、长短有关。,分娩后的传播，主要是密切接触母亲的唾液和母乳喂养有关。如母唾液HBsAg阳性，婴儿阳性率为22%。有报告HBsAg、HBeAg阳性母亲的乳汁HBV-DNA率高（57.9%），因此母乳喂养传播乙型肝炎的危险性不可忽视。,孕妇HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性率越高，胎儿感染的机率越大。HBsAg及HBeAg阳性的母亲所生的婴儿，如不进行乙肝疫苗接种，大多成为HBV慢性携带者。,病原诊断,HBsAg：HBsAg阳性是HBV感染的特异性标志，但其本身无传染性，HBsAg持续6个月阳性，提示慢性HBV感染；抗HBs：抗HBs是保护性抗体，表示集体有免疫力，不易感染乙型肝炎病毒；HB
9、eAg：是HBV核心抗原的亚成分，反映病毒复制及传染性的强弱；抗HBe：抗HBe抗体的出现，意味着血清中病毒颗粒减少或消失，传染性减低，但发生HBV病毒变异时，病毒复制并未减少；抗HBc：抗HBc抗体包括HBc总抗体、抗HBc-IgM和抗HBc-IgG。慢性HBV感染者抗HBc抗体持续阳性,3、丙型病毒性肝炎1989年美国首先发现了丙型肝炎，估计全世界有1亿7千万人感染HCV，其传播途径、临床表现与乙型肝炎相同，但慢性化发生率更高。70%发展为慢性，其中20-50%经过10-20年发展成肝硬化，1-2%发展为肝癌。潜伏期2-26周。丙肝确有母婴传播，并呈隐袭过程或慢性携带状态。病原诊断：血清中
10、出现HCV抗体可诊断为HCV感染。PCR技术检测HCV-RNA阳性是病毒血症的直接证据。,4、丁型病毒性肝炎HDV是一种缺陷病毒，需HBsAg作为外壳，才能进行复制，其慢性化程度高，传播途径、临床表现均与乙型肝炎类同。潜伏期4-20周。丁型病毒性肝炎可发生母婴传播。广西某地1036例46天-5岁幼儿中，查出抗-HDV15例，提示可能存在母婴传播。病原诊断：急性感染时HDV-IgM出现阳性，一般持续2-4周，随后抗HDV-IgG阳性。慢性感染时HDV-IgM持续阳性。,5、戊型病毒性肝炎为RNA 嗜肝病毒，主要经粪-口途径传播，我国新疆南部地区于1986年9月-1988年4月曾发生大流行，罹患人
11、数119280例。国内其它地区均陆续有散发病例。潜伏期2-8周。戊肝好发于青壮年，与甲肝相比，病情重，病程长，黄疸深，高黄疸病人需2-3月后才能自行恢复，少数病例病程长达6-12个月，但不转变为慢性。病原诊断：急性期血清中可检出高滴度的HEV-IgM，恢复期血清中可检出低水平的HEV-IgG。,孕妇对戊肝易感性高，并易重症化。重型肝炎发生率高达38.1%。妊娠早、中、晚期戊肝病死率分别为1.58%、8.5%、21%。产后出血常见，早产、死胎、低体重儿增多。产时、产后母婴传播达20.8%，但未见宫内传播报道。6、TTV、HGV、SEN-V,（四）、妊娠期合并病毒性肝炎归纳有如下特点：肝炎发病率高
12、，为非孕期9倍，重型肝炎发生率高（7.5%），有报道最高为非孕期66倍左右，妊娠晚期最为突出，以乙肝最多，病死率高，为非孕期5.9倍。在各型肝炎中，以戊肝对孕妇及胎儿的影响最大。,起病形式：多为隐袭性，约半数为亚临床型，常在产前检查发现，仅1/3表现为急性起病。常有恶心、呕吐、食欲减退、乏力等症状，应与单纯孕吐相鉴别。孕中晚期合并肝炎患者肝脏肿大不易触及，肝掌、蜘蛛痣发生率高；腹水发生率高（与肝炎及妊娠、分娩均有一定关系），而非孕期肝性腹水仅见于肝硬化或重型肝炎。,随着孕月增加，肝功能损害可加重，分娩可明显加剧肝炎病情，甚至急转直下，转变为重型肝炎。血清白蛋白常降低至30-35g/L，严重可降
13、至20g/L，需与重型肝炎或肝硬化相鉴别。,妊高征、产后大出血发生率高，分别为 32%vs 13%、12%vs 2%。流产、早产、胎儿窘迫、窒息、新生儿围产期死亡率均明显增高，分别为2-17.6%、14.43%、16.43-42.3%、27.31%、4.46-10.82%。妊娠早期患病毒性肝炎，胎儿畸形发生率高两倍。,四、鉴别诊断,1、妊娠剧吐：常发生于妊娠早期，少数可持续至妊娠结束，约20%的病例有肝功能损害，临床有剧吐，继之出现血清胆红素轻度增高、ALT轻中度增高，但随呕吐控制肝功能可迅速好转，治疗上主要是纠正水、电解质失衡、酸中毒及营养不良。2、妊高征性肝损害：本病属小动脉痉挛和血管内皮
14、损害性疾病，可侵犯脑、心、肾及肝等器官，,除妊高征表现外，轻症患者有24%、重症有80%肝功能损害，黄疸以溶血为主，重型可并发肝梗塞和肝血肿。血肿破裂可引起大量腹腔内出血及休克，如不及时抢救即可致命，因此对妊高征患者出现右上腹剧痛，即应考虑本病。,3、溶血、肝酶增高及血小板减少综合征（HELLP）：1954年Pritchard首先报告，之后国内均有陆续报道。约1020%妊高征病人可发生HELLP。是妊高征的一种特殊表现，也可能是DIC在妊高征中的早期表现。发病机理可能是全身小动脉痉挛、血管内皮细胞损害致血小板聚积消耗、红细胞破碎、肝细胞损害。分为三级级 PLT50109/L级 PLT50109
15、/L 100 109/L 级 PLT100109/L 150 109/L,临床特点：（1）常在孕36周前后发病，90%病人有右上腹疼痛，60%有水肿，而高血压与水肿呈轻度。（2）几乎均有肝脏损害，但不严重，ALT轻至中度升高，黄疸与溶血及肝损有关，增高程度不一。（3）微血管病变溶血，可见带刺红细胞及红细胞碎片。,（4）血小板减少，可呈进行性下降，与病情严重相关。（5）本病进展快，并发症多，如DIC、胎盘早剥、肾功能衰竭、肺水肿、心衰、肝包膜出血，因此应密切监护，根据病情变化及时采取不同治疗措施，如止痉、镇静、降压、扩容、利尿、补充血浆、白蛋白、血小板，及时使用皮质激素，预防感染等。（6）对母婴
16、均有影响，易致胎死宫内，如能及时终止妊娠，可明显降低母婴死亡率。,4、脂肪肝：肥胖、饮酒、糖尿病是本病的常见原因，在肝脏疾病中仅次于病毒性肝炎居第二位。国内流行病学调查，人群中发生率为8.8-12.9%。2000年9月我国制定了脂肪肝的诊断标准（草案），确定了临床诊断标准和分型标准。单纯脂肪肝患者多无症状，或仅有轻度乏力、上腹胀，肝脏肿大，B超诊断脂肪肝的敏感度为90%，准确性为85-91%。脂肪肝为慢性疾病，妊娠期间也可合并存在。不要误诊为妊娠急性脂肪肝。,5、妊娠急性脂肪肝：本病过去母婴死亡率在50%以上，近10年来随着人们对本病的认识和重视，母婴死亡率已下降至15-22%及36-42%，
17、但易与重型病毒性肝炎混淆。发病机理为脂肪代谢紊乱，致肝内大量脂肪沉积（微囊泡型）。本病有以下特点：（1）多发生于初次妊娠，多为双胎及男胎孕妇，在妊娠第30-40周开始。（2）妊娠期间多伴浮肿、高血压及蛋白尿。,（3）起病急，进展快，常以消化道症状开始，数日后出现黄疸、神志不清及腹水等肝病表现，同时可并发胰腺炎、低血糖、早期肾功能衰竭。肝脏不缩小，无压痛。（4）实验室检查：血片中有巨大血小板，并可见幼稚红细胞，红细胞有嗜碱性彩点；尿胆红素阴性，尿酸增高；血淀粉酶及BUN、Cr增高，多数病人SB171umol/L，ALT400IU/L；肝炎病原学标志物阴性。,（5）B超、CT显示脂肪肝图像。（6）
18、肝形态无缩小，组织学呈严重脂肪变性，油红O染色阳性，一般无肝细胞坏死。（7）治疗关键是及时终止妊娠，对于轻型患者尚未到分娩期，有少数学者认为在密切监测下，也可继续妊娠。,5、ICP：发病率为4%，在妊娠期肝病中仅次于病毒性肝炎，占第二位。发病机理尚不清楚，一方面可能是易感孕妇在遗传诱因作用下对雌激素和孕激素的敏感性增加，使胆管细胞和肝细胞膜成分发生改变；另一方面，雌激素和孕激素使胆汁的硫化和胆酸的转运不良，从而导致肝内胆汁淤积。主要表现有：（1）几乎100%患有瘙痒，并先于黄疸，但二者也可同时发生。,（2）黄疸轻度升高，95%病例SB85umol/L，以直接胆红素为主，96%在分娩后2周内消退
19、。（3）自觉良好，无恶心、呕吐及乏力。（4）血液生化及肝活检显示肝内胆汁淤积，ALT正常或轻度升高，胆汁酸升高3-10倍以上，早于瘙痒及ALT变化。（5）有家族性及复发性。,（6）产后不留后遗症。（7）本病对胎儿影响大。由于胎盘滋养层细胞水肿、绒毛膜间质水肿、雌激素刺激胎儿肠道引起粪染羊水以及慢性胎盘功能不全造成胎儿供氧不足，引起早产（37.2%）、胎儿窘迫（3.2%）、胎死（8%），因此凡过去有早产、死产或新生儿窒息史，再次妊娠又出现本病，应严密监测胎儿，估计可以进行人工抚育者，应及时终止妊娠，以免胎儿死在宫内。,五、妊娠合并肝炎治疗原则,妊娠合并肝炎与非孕期肝炎基本相同1、休息、营养（高蛋
20、白、低脂、高维生素、糖量适当，并根据不同病情进行调整）。我们体会，不论急性或慢性肝炎，有明显的乏力和消化道症状、或ALT显著增高、或出现黄疸，均应住院治疗，以免延误治疗时机。,2、积极护肝治疗 按不同病情可选用复方益肝灵、齐墩果酸、门冬氨酸钾镁，病重时可加用促肝细胞生长因子、思美泰、泰特等，不主张IFN-、Lamivudine抗病毒治疗，也不宜应用化IFN、中成药抗纤维化治疗。免疫调节剂如胸腺肽，长期应用对胎儿、新生儿的胸腺发育是否有影响也不清楚。,3、密切监测病情及胎儿情况4、重型肝炎应加强支持、积极护肝治疗，做好产前各项 准备，适时终止妊娠5、预防母婴传播,六、产科处理,1、一般肝炎患者重
21、点防治出血和感染，做好产前准备，有条件经阴道分娩者，防止滞产，缩短第二产程。阴道分娩指征：经产妇，胎儿小，宫颈条件好，估计产程顺利，如不具上述条件，应采取剖宫术。,2、产后处理：胎儿娩出后应仔细检查胎盘和产道损伤情况，及时使用催产素，对产后大出血者，应补充鲜血和凝血因子等。根据我院收治28例妊娠合并重型肝炎中，出血率高达75%，死亡率71.4%，大出血的主要原因是凝血因子合成减少和血小板降低所致。重肝合并DIC时，肝素应用要慎重，临产或分娩结束24小时内发生DIC者，以补充疗发为主（鲜血或血浆），不可贸然使用肝素。,3、产后避免应用止痛剂及对肝脏有损害的抗生素等药物，由于产后病情可急剧恶化，仍
22、需密切观察。,七、婚育医学意见,（一）婚配问题1、各型肝炎急性期或活动期暂缓结婚2、急性甲型、戊型肝炎治愈后，不影响婚配和妊娠3、乙型肝炎可经性传播，婚前应查HBV-M，如一方阳性，阴性一方应接种乙肝疫苗，全程免疫，待血清抗-HBs阳转后再结婚为安全4、慢乙肝患者如肝功能损害，应在病情稳定（6月-2年）再结婚为妥,（二）妊娠问题1、甲肝、戊肝无宫内传播，不必人工流产及引产，但应注意新生儿感染。2、HBV携带者，一般对围产儿无不良影响，为防母婴传播，应在怀孕前检查HBV-DNA定量。3、慢乙肝和肝硬化待病情稳定后再怀孕。由于慢乙肝中重度患者妊娠后20%可发生肝功能衰竭或消化道出血，肝硬化患者有2
23、2%出现肝功能衰竭，1/3发生食道静脉破裂出血，因此患者及家属应有清醒和充分的认识。如怀孕应有医师的严密监护。,4、早孕的重型肝炎、慢乙肝中重度及肝硬化患者应在病情好转后终止妊娠，对妊娠中期是否终止妊娠尚有争议。妊娠晚期如不终止妊娠，母婴多难成活，由于对手术耐受力差，故应做好充分的术前准备，尽量缩短手术时间和创伤，减少出血。我院资料也表明及时剖宫产，母婴成活率较高。（三）阻断HBV母婴传播1、我国最常用的HBVac接种程序为“0、1、6”，阻断效果达75-90%。如联用HBIG，则为83-94%。,2、2001年全国第二届阻断HBV母婴传播和乙肝疫苗与临床应用会议上有报告如下：HBV感染孕妇自
24、孕28周起每4周肌注HBIG200-400IU（HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性为400IU），至少3次；新生儿于产后16小时内及2周再各肌注HBIG100-200IU，并于1、2、7月龄时各接种乙肝基因疫苗，可使母婴阻断率达95%。对于乙肝疫苗的强化接种，目前国内外意见不一，我国学者主张3-5年或学龄前强化接种一次，具体可按抗-HBs滴度而定。,(四)、哺乳甲型或戊型肝炎急性期不宜哺乳，病愈后不影响哺乳。对于HBV携带者的哺乳问题，鉴于HBV能在乳汁中分泌，故HBV携带者及乙肝孕妇母乳喂养应特别注意。有报告，经过产前、产时、产后多重免疫阻挡方法，可以给予婴儿母乳喂养，并不增加母婴传播，但目前对此问题仍在深入研究中。,
