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1、,Hypersensitivity&Autoimmunity,超敏反应 Hypersensitivity,在某些抗原刺激下，机体免疫系统过度应答造成生理功能紊乱或组织细胞损伤,超敏反应分型Gell and Coombs Classification,型：速发型超敏反应 型：细胞毒性型超敏反应型：免疫复合物型超敏反应型：迟发型超敏反应,型超敏反应,速发型超敏反应(Immediate hypersensitivity)过敏反应(Allergy)IgE介导的超敏反应(IgE-mediated hypersensitivity),相关的临床疾病 全身性的：过敏性休克(anaphylactic shoc
2、k)局部性的：食物过敏(food allergy)过敏性哮喘/鼻炎(allergic asthma/rhinitis)特应性皮炎(atopic dermatitis),主要特征,1、快！2、以生理功能紊乱为主，少见严重组织细胞损伤3、明显个体差异和遗传倾向,发生过程,变应原(Allergen),指能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答，引起速发型变态反应的抗原物质。通常是存在外界环境中无害的物质,药物、化学物质,吸入性,食物,某些酶类,常见的变应原,变应原的两个重要特征,特应性个体长期，低剂量暴露于变应原 不引起强的固有免疫应答,IgE抗体,引起型超敏反应的主要因素 特应性个体IgE
3、水平显著增高Th2依赖性：IL-4在诱导B细胞产生IgE过程中至关重要 亲细胞抗体：,鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层,Allergen,卫生假说,Microbe,抗原特异性IgE,IL-12,Th2,Th1,IgE受体,1、FcRI：高亲和力性受体2、FcRII（CD23）：低亲和力性受体,效应细胞,肥大细胞 Mast Cell,嗜碱性粒细胞 Basophil,嗜酸性粒细胞 Eosinophil,主要生物活性介质,1、预先形成储备的介质 组胺(Histamine)激肽原酶2、新合成的介质 白三烯(LTs)前列腺素D2(PGD2)血小板激活因子（PAF）多种细胞因子：IL-4、IL-13
4、、TNF等,组胺,受体：4种，分布于不同组织细胞生物学效应：1、血管扩张和通透性增强 2、平滑肌收缩 3、外分泌腺细胞分泌增加,组成：LTC4、LTD4和LTE4的混合物。生物学效应：1、强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强1001000倍），且效应持久 2、血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。,白三烯,过敏反应阶段,早期反应(Immediate reaction):血管和平滑肌反应 依赖于IgE 和肥大细胞 晚期反应(late-phase reaction):白细胞浸润和炎症 主要效应细胞：嗜酸性粒细胞和TH2细胞,IL-13:mucus secretion IL-5:Promote eosin
5、ophil production,activation and recruitment,Th2 cytokines and eosinophils,药物过敏性休克,过敏性哮喘,重者可发生过敏性休克 CAN BE DEADLY！,食物过敏,皮肤,胃肠道,呼吸道,Peanut allergy can be deadly,皮肤过敏症,荨麻疹,特应性皮炎,Atopic March,Inflammatory and immune cells involved in asthma,Liu,Y.J.Thymic stromal lymphopoietin:master switch for allergic
6、 inflammation.J.Exp.Med.203,269273(2006).Wang,Y.H.et al.IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells.J.Exp.Med.204,18371847(2007 Sokol,C.et al.A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses.Nature
7、Immunol.9,310318(2008).Sokol,C.L.et al.Basophils function as antigen-presenting cells for an allergen-induced T helper type 2 response.Nature Immunol.10,713720(2009).Yoshimoto,T.et al.Basophils contribute to TH2-IgE responses in vivo via IL-4 production and presentation of peptideMHC class II comple
8、xes to CD4+T cells.Nature Immunol.10,706712(2009).Kouzaki,H et al.Proteases induce production of thymic stromal lymphopoietin by airway epithelial cells through protease-activated receptor-2.J.Immunol.183,14271434(2009).,Selected readings,型超敏反应,细胞毒性(Cytotoxic)或细胞溶解型(Cytolytic),相关的临床疾病输血反应新生儿溶血症自身免疫性
9、溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症肺出血-肾炎综合征甲状腺功能亢进,基本特点,1、抗体介导，补体参与：IgG或IgM类抗体2、细胞性抗原：靶细胞表面3、效应细胞：巨噬细胞，中性粒细胞和NK细胞4、病理性免疫反应以细胞溶解或组织损伤为主要特征,细胞杀伤机制,1、激活补体的经典途径2、促进吞噬细胞的吞噬功能（调理作用）3、ADCC作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity),相关的临床疾病全身性：1)血清病(Serum sickness)2)链球菌感染后肾小球肾炎 3)类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)4）系统性红斑
10、狼疮（SLE)局部性：1)Arthus反应,型超敏反应,免疫复合物型(immune complex)或血管炎型,血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM）形成循环免疫复合物循环免疫复合物在一定条件下沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜沉积免疫复合物激活补体与白细胞炎症性损伤以充血水肿，局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征,基本特点,1、补体的作用2、中性粒细胞的作用3、血小板的作用,组织损伤机制,型超敏反应,相关的临床疾病1、感染性迟发型超敏反应：结核杆菌感染2、接触性迟发型超敏反应：接触性皮炎(Contact Dermatitis)3、器官性自身免疫病：多发性硬化,迟发性超敏反应(De
11、layed Type Hypersensitivity,DTH),T细胞介导的，与抗体和补体无关 以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 反应发生慢，通常在接触相同抗原后2472小时,基本特点,抗原：病原生物：胞内寄生菌、病毒、寄生虫 化学物质：小分子半抗原物质 自身抗原效应细胞：CD4+Th1/Th17细胞 CD8+CTL 巨噬细胞,参与成分,结核菌素试验,典型的实验性迟发型超敏反应，检测个体是否曾经感染过结核杆菌。,接触性皮炎,小分子物质与皮肤细胞蛋白结合，如油漆、染料、农药、化妆品、药物等,四型超敏反应的比较,机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答,持续存在，造成细胞破坏或
12、组织损伤,自身免疫性疾病(Autoimmune Disease),自身免疫耐受状态被打破,自身免疫（Autoimmunity）,自身免疫性疾病的特点,1、患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和/或自身反 应性T淋巴细胞2、表现为组织损伤或功能障碍3、病情转归与自身免疫反应强度密切相关4、慢性迁延，易反复发作,器官特异性自身免疫性疾病多发性硬化（Multiple sclerosis)类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis）毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease）炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD)胰岛素依赖型糖尿病(insuli
13、n-dependent diabetes mellitus，IDDM),全身性自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）,一、自身抗体介导的自身免疫性疾病二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同介导的 自身免疫性疾病,免疫损伤机制及典型疾病,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病,免疫损伤机制 型超敏 型反应,1、细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病,型超敏反应机制无细胞组织损伤对器官或腺体的正常功能过度刺激或抑制,2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病,甲状腺功能亢进(Gra
14、ves),重症肌无力,型超敏反应机制自身抗原：基底膜IV型胶原，广泛分布肾脏和肺基底膜,肺出血肾炎综合症(Goodpastures syndrome),3、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病,4、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病,SLE(系统性红斑狼疮),核抗原物质释放,针对有核细胞多种自身抗原产生的IgG抗体,免疫复合物沉积于多器官的小血管壁,组织细胞损伤,广泛而严重的小血管炎症,肾脏,脑,皮肤,二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病,Figure 13-34,胰岛素依赖型糖尿病(IDDM),实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE),三、自身抗体和自身反应性T淋巴细胞共同作用,重症肌无力类风湿性关节炎,Postulated mechanisms of autoimmunity,自身免疫性疾病易感性与HLA的相关性,其他自身免疫性疾病易感性基因,该易感性与性激素相关,某些自身免疫性疾病与性别相关,Role of infections in the development of autoimmunity,
