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1、足剂量左乙拉西坦是疗效的保证,癫痫治疗的方法,?,药物治疗,?,外科治疗,?,生酮饮食,?,迷走神经刺激术,?,康复,?,患病率,7.0,，全国有,900,万癫痫病人；,?,活动性癫痫患病率,4.6,；,?,活动性癫痫的治疗缺口：,61.8%-75.6%,；,我国癫痫的流行病学,治疗中存在的问题,1,诊断问题,2,用药不规范,用药量小,不合理的,2,种或,2,种以上药物合用,3,中药暗中加西药,4,没有经过科学验证的疗法,皮下埋藏药片、“穴位”埋线、,割治、头皮埋,磁铁、“治疗仪”,5,偏方、巫术,6,外科治疗,不讲求科学慎重定位，追求数量。,用药前思考,?,最佳首选药物是什么？,?,什么是最
2、佳初始剂量和加量计划？,?,不良反应的发生率如何？,?,什么是合理的目标剂量？,?,最恰当的药物组合是什么？,主要内容,简单介绍,:,药物量效关系,1,2,6,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,?,增加药物剂量可能增加疗效但可能降低耐受性,刘丽丽,.,临床合理用药杂志,2014;7(29):77,Krumholz A,et al.Neurology.2015 Apr 21;84(16):1705-13.,疗效,耐受性,在一定范围内，,用药的剂量决定,着靶部位的浓度，,而药物的效应则,与靶部位浓度
3、呈,正相关关系,AEDs,的许多不良,反应与剂量相关，,减少药物剂量可,减少不良事件,药物剂量,合理的目标剂量应达到疗效和副作用的最佳平衡,8,疗效和副作用的最佳平衡,疗效,最佳,副作用,最小,Edward Faught.Epileptic Disord 2012;14(2)_ 114-2,AEDs,在体内的量效关系疗效,AEDs,的三种可能剂量,-,疗效模式,疗效随剂量呈线性增加,疗效在较低剂量时即比,较稳定，增加剂量获益,不明显,达到阈剂量后才出现明,显疗效,Edward Faught.Epileptic Disord 2012;14(2)_ 114-2,剂量疗效的理论型式,剂量比发作减少
4、中位值（）,?,A,曲线代表：,苯妥英钠,?,血药浓度,治疗窗：,10-20,g/ml,中毒量：,20-30,g/ml,出现眼球震颤,30-40,g/ml,出现运动失调,40,g/ml,共济失调和精神症状,?,当血药浓度在,10-18,g/ml,时已具有,非线性动力学性质,。,AEDs,在体内的量效关系副作用,图：,AUC,与剂量的关系,：非线性药物动力学,：线性药物动力学,剂,量,B,左乙拉西坦具有线性药代动力学特征,Patsalos PN.Pharmacol Ther 2000;8577-85,健康受试者（,n=8,）单次口服左乙拉西坦（,500-5000 mg,）的,血药浓度,-,时间曲
5、线图,左乙拉西坦的,Tmax,（血药达峰时间）和,t1/2,（半衰期）不随剂量变化，说明该药在体内表现出线性药代特征,（注：,LEV,的,Tmax=1.3 hr,，,t1/2,为：,Adults 6,8 hr,elderly 10,11 hr,children 6 hr,）,剂量如何影响左乙拉西坦的,疗效和安全性？,主要内容,简单介绍,:,药物量效关系,1,2,13,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,?,左乙拉西坦在中国成人患者中的处方剂量较低,?,左乙拉西坦（开浦兰）在成人患者中的平均剂量为,
6、1056mg/,天，仅略超过最低推荐剂量,左乙拉西坦在成人患者中的日剂量,平,均,日,剂,量,（,m,g,/,d,）,亚洲国家的左乙拉西坦平均日剂量,1000mg/,天,2000mg/,天,平均日剂量：,1056mg/,天,最小有效剂量,:,成人：,1000mg/d,儿童：,20mg/kg/d,最大推荐剂量：,成人：,3000mg/d,儿童：,60mg/kg/d,左乙拉西坦量的推荐剂量范围：,左乙拉西坦产品说明书,2009,版,左乙拉西坦目标剂量？,1000mg?,2000mg?,3000mg?,4000mg?,左乙拉西坦中国批准的说明书推荐治疗剂量为,1000mg/,天,-3000mg/,天
7、,主要内容,简单介绍,:,药物量效关系,1,2,18,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,?,例一：左乙拉西坦的量效关系,（,1000mg vs.2000mg,）,19,左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双盲、安慰剂对照交叉研究,Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.,研究概况,20,Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.,?,此交叉研究分为,4,期：基础期、两个连续
8、治疗期（,A,期和,B,期）及停药期（或进入随访期）,?,其中治疗期由,2,4,周的加量期（加量速度：,1000mg/,天，隔两周调整一次）和,12,周的评,估期（稳定剂量）组成,?,主要疗效指标,：平均每周发作次数（即发作频率）,?,次要疗效指标,：有效率（评估期发作频率较基础期降低,50%,及,75%,以上的患者百分率）,安慰剂,安慰剂,LEV,1000mg,LEV,2000mg,LEV,1000mg,LEV,1000mg,安慰剂,LEV,2000mg,LEV,2000mg,LEV,2000mg,安慰剂,LEV,1000mg,A,期,n=324,B,期,n=278,?,基础期,?,治疗期,
9、?,停药,/,随访期,治疗序列,结果,-,左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性,21,Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.,降,低,百,分,比,（,%,）,每周部分性癫痫发作频率较安慰剂降低百分比,P,0.001,结果,-,左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性,22,患者内比较（,n=93,）分析显示，左乙拉西坦,2000mg,的有效率（发作频率较基础期降,低,50%,）显著高于,1000mg,（,P=0.018,）,Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.,安慰剂,LEV1000mg/
10、,天,LEV1000mg/,天安慰剂,安慰剂,LEV2000mg/,天,LEV2000mg/,天安慰剂,LEV1000mg/,天,LEV2000mg/,天,LEV2000mg/,天,LEV1000mg/,天,0,5,10,15,20,25,30,35,40,有,效,患,者,（,%,）,安慰剂,左乙拉西坦,1000mg/,天,左乙拉西坦,2000mg/,天,例二：左乙拉西坦的量效关系,（,1000mg vs.2000mg vs.3000mg,）,23,左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫研究的合并分析,所纳入研究概况,24,研究,方案,病例数,（,ITT),安慰剂,1000,mg,2000,m
11、g,3000,mg,Ben-Menachem,et al.,随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究；,12,基础期,+,4,周加量期,+14,周固定剂量添加治疗,286,105,-,-,181,Cereghino et al.,随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究；,12,基础期,+,4,周加量期,+14,周固定剂量添加治疗,294,95,98,-,101,Shorvon et al.,(Part 1),多中心随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究,-part1,（平行研,究）；,8-12,周基础期,+4,周加量期,+12,周固定剂量添加治疗,324,112,106,106,-,Boon et
12、 al.(Part,2)Crossover,交叉研究,-part 2,；,8-12,周基础期；,2,个治疗期,（含,4,周加量,期,+12,周固定剂量添加治疗,）,治疗序列：,?Placebo,-1000 mg/day LEV,、?Placebo,-2000 mg/day,LEV,?1000 mg/day LEV,-placebo,、?1000 mg/day LEV,-2000,mg/day LEV,?2000 mg/day LEV,placebo,、?2000 mg/day LEV,-1000,mg/day LEV,324,165*,216*,213*,Betts et al,+.,(,未纳
13、入疗效分析,),随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究；,4,周基础期，,无加量期，,24,周固定剂量添加治疗,119,39,-,42,-,*,在交叉研究两个阶段中应用同一剂量的患者只记入一次；,+.38,名,LEV 4000mg,组病人未纳入安全性分析（因属于超适应症用量）,纳入分析的研究：疗效分析,3,个、安全性分析,4,个,H.-J.Meenckea et al.European Journal of Neurology 2006,13:942,946,左乙拉西坦的疗效随剂量的增加而增加,25,患,者,百,分,比,%,13.1,%,28.5,%*,34.3,%*,41.3,%*,*P,
14、0.003,*P,0.001,（,n,367,）,(n,277),（,n,175,）,（,n,269,）,H.-J.Meenckea et al.European Journal of Neurology 2006,13:942,946,1000mg,、,2000mg,和,3000mg,剂量组的无发作率（,4.7%,、,6.3%,、,8.6%,）及有效率,（,28.5%,、,34.3%,、,41.3%,）均显著高于安慰剂，且从,1000mg,至,3000mg,呈递增趋势,主要内容,简单介绍,:,药物量效关系,1,2,26,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂
15、量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,?,左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似,（,1000mg vs.2000mg,）,27,72.0%,67.5%,75.5%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,安慰剂,LEV 1000mg,LEV 2000mg,不,良,事,件,发,生,率,P=NS,报告有不良事件发生的患者百分率分别为,67.5%,、,75.5%,和,72.0%,，组间差异无统计学意义,Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.,左乙拉西坦各剂量组
16、的不良事件发生率与安慰剂类似,（,1000mg vs.2000mg vs.3000mg,）,H.J.Meencke et al.European Journal Neurology.2012,13,942-946,安慰剂组及,/,或左乙拉西坦组,加量期不良反应发生率,5,安慰剂组及,/,或左乙拉西坦组,剂量稳定期不良反应发生率,5,主要内容,简单介绍,:,药物量效关系,1,2,30,3,4,足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？,当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？,足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？,5,总体评价,?,总体评价,-,左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好,对,AEDs,添加治疗难治性
17、部分性癫痫（成人或儿童）的随机对照研究进行的,Meta,分析：,AED,研究数量,总计患者数,AED,组患者数,日剂量（,mg,）,左乙拉西坦,4,1023,672,1000-4000*,加巴喷丁,5,997,578,600-1800,拉莫三嗪,11,1243,762,75-400,奥卡西平,2,961,659,600-2400,替加宾,3,769,494,16-56,托吡酯,9,1049,680,200-1000,唑尼沙胺,3,499,269,100-400,Meta,分析纳入的研究,（治疗时间,8,周）,终点指标：,?,有效率（癫痫发作频率较基础期减少,50%,的患者比例）,?,停药率,*
18、,有效率分析包括,3,项研究，日剂量范围,1000-3000mg,；停药率分析包括,4,项研究，日剂量范围,1000-4000mg,Otoul C,et al.Clin Neuropharmacol 2005;28:72-78.,总体评价,-,左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好,左乙拉西坦的,有效率,（癫痫发作频率,较基础期减少,50%,的患者比例）显著高,于加巴喷丁,（,2.64,，,95%CI,：,1.51,4.63,）,和,拉莫三嗪,（,1.86,，,95%CI,：,1.04,3.34,），,且,略高于奥卡西平但无统计学差异,左乙拉西坦的,停药率,显著低于奥卡西平,（,0.55,，,95%
19、CI,：,0.33-0.92,）和托吡酯,（,0.52,，,95%CI,：,0.29,0.93,）,左乙拉西坦与其他,AEDs,的间接比较（,OR,）,Otoul C,et al.Clin Neuropharmacol 2005;28:72-78.,AED,有效率比值比,（,95%CI,）,P,值,停药率比值比,（,95%CI,）,P,值,左乙拉西坦,vs,加巴喷丁,2.64,（,1.51-4.63,）,0.001,1.21,（,0.68-2.15,）,0.522,左乙拉西坦,vs,拉莫三嗪,1.86,（,1.04-3.34,）,0.036,1.09,（,0.64-1.83,）,0.756,左
20、乙拉西坦,vs,奥卡西平,1.53,（,0.88-2.66,）,0.130,0.55,（,0.33-0.92,）,0.022,左乙拉西坦,vs,替加宾,1.40,（,0.72-2.73,）,0.326,0.62,（,0.35-1.11,）,0.109,左乙拉西坦,vs,托吡酯,1.02,（,0.59-1.77,）,0.930,0.52,（,0.29-0.93,）,0.027,左乙拉西坦,vs,唑尼沙胺,1.80,（,0.94-3.45,）,0.078,0.71,（,0.36-1.38,）,0.310,左乙拉西坦更接近理想抗癫痫药的评判标准,Otoul C,et al.Clin Neuropha
21、rmacol 2005;28:72-78.,停药率比值比,有,效,率,比,值,比,托吡酯（,n=1049,）,奥卡西平（,n=961,）,拉莫三嗪（,n=1243,）,左乙拉西坦是短期疗效和耐受性,综合效益更好的,AEDs,之一,?,Bayesian Network Meta,分析显示，左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸钠和加巴喷丁具,有更好的短期疗效和耐受综合效益,交点越位于右下方（即,NNT,低和,NNH,高），其疗效和耐受性综合效益越好；,交点越位于左上方（即,NNT,高和,NNH,低），其疗效和耐受性综合效益越差。,NNT,：需治疗人数，表示得到,1,例有利结果需要治疗的患者数,NNH,：每
22、治疗多少例患者才会,发生,1,例因治疗所致的不良事件,Br J Clin Pharmacol.2013 Nov 76(5)649-67,开浦兰符合理想的抗癫痫药物药代动力学特性,癫痫,发作和综合征的诊断与治疗,Panayiotopoulos CP.,吴立文主审,任连坤主译,.,中国协和医科大学出版社,2008,年,10,月第,1,版,:pp470-471.,Patsalos PN.Antiepileptic drug interactions:a clinical guide.Published by,Clarius Press,Guildford.,发作频繁或起始剂量无法达到发作控制,?,发
23、作频繁,?,选用可快速加量的药物,?,起始剂量无法控制发作,?,逐渐添加剂量至完全控制发作或不能耐受,.,Chiron C,Duchowny M.Handb Clin Neurol.2013;111:727-39.,Perucca E,et al.CNS Drugs.2001;15(8):609-21.,共患病患者的,AEDs,选择,西班牙癫痫学会推荐：,LEV,几乎可用于所有共患病的,AEDs,LEV,是在所有共患病情况下,都不需避免使用的,AEDs,Seizure 19(2010)375,382,结论：,左乙拉西坦治疗部分性癫痫疗效肯定,应用足剂量可进一步提高疗效而不影响安全性,?,循证证据表明左乙拉西坦治疗部分性癫痫患者具有良好的疗效和,安全性，但临床实践中处方剂量普遍偏低,?,左乙拉西坦临床剂量增加可提升临床疗效；,1000,3000 mg,日剂,量下，,无明显的剂量相关副作用,?,提高左乙拉西坦剂量（,2000-3000mg/,天）可使更多癫痫患者达,到无发作或减少发作，同时无明显的剂量相关副作用，对于应用,低剂量疗效不佳的患者可以尝试加大剂量使用以提高疗效,谢谢！,
