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1、药物新剂型和新技术,呼吸道给药,风,主要内容,?,概述,?,鼻黏膜给药,?,肺部给药,?,小结,第一节：概述,1.1,概述,?,人体许多部位的黏膜可用于传递药物，如,鼻腔黏膜、口腔黏膜、直肠黏膜、阴道黏,膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜给药是目前,研究较多的全身用药新途径之一。,?,1985,年美国新泽西洲罗杰大学出版了专题,讨论会资料，证明鼻腔给药系统在临床治,疗上和药动学上具有明显的优点，是行之,有效，很有发展潜力的给药系统。,?,在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身,治疗作用的制剂，,称为鼻腔给药系统。,?,中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻,腔止吐的记载,?,北美印第安人通过鼻腔吸食
2、一种树叶的粉末来治,疗头痛,?,在印度医学系统中鼻腔治疗也是早已被人们认识,的一种治疗途径，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸,食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知,.,1.2,经鼻给药的理论依据,?,祖国医学认为,人体在结构上是不可分割的,在功能上是相互为用的,在病机上是相互影,响的。鼻是人体的官窍之一,位于头面正中,与肺密切相关,;,鼻又位于头面部,而“头为诸,阳之会”,;,鼻与全身经脉相通,即“鼻通十二,经脉和五脏六腑”。因此,通过经络的传导,和调整作用,鼻腔给药可治疗全身病证。,?,现代医学研究表明,鼻黏膜是脂质双分子层结构,可,以用流动镶嵌模型解释。,?,药物可以有两种方式穿过黏膜,:,一是通
3、过黏膜中的,脂质载体通道,;,二是通过水溶性细胞间隙。,?,鼻黏膜表面积很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻,甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的黏膜,大大增,加了药物吸收的有效表面积。人体鼻黏膜总吸收,面积约,150 cm2,鼻黏膜下有丰富的毛细血管、静,脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。,?,因此使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,药物吸收后可直接进入体循环。,2.1,鼻黏膜给药的优点,?,(1),无胃肠道降解作用,;,?,(2),无肝脏首过效应,;,?,(3),药物吸收后直接进入体循环,可达到全身治疗的,目的,;,?,(4),药物吸收迅速,给药后起效时间快,生物利用度,高,某些药,物经鼻给药
4、的生物利用度接近,100%,大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或,其他方法的应用来提高,;,?,(5),一些胃肠道难以吸收的药物经鼻给药效果较好,;,?,(6),可避免长期皮下注射引起局部组织过敏、变性,或坏死,;,?,(7),给药方便,易于被患者接受。,第二节：鼻黏膜给药,2.2,鼻黏膜给药的影响因素,解,剖,学,生,理,学,药,物,及,剂,型,给,药,的,技,术,和,方,法,1.,鼻,腔,容,积,和,长,度,2.,鼻,上,皮,的,表,面,积,3.,从,鼻,孔,到,鼻,腔,的,弯,曲,角,度,4.,鼻,甲,的,结,构,5.,“,鼻,中,隔,”,的,存,在,6.,细,胞,的,结,构,1.
5、,粘,液,的,流,动,速,度,2.,粘,膜,的,酶,及,组,分,3.,纤,毛,运,动,的,频,率,4.,大,气,的,条,件,5.,病,理,的,状,况,1.,药,物,的,理,化,性,质,2.,药,物,的,浓,度,3.,药,物,制,剂,的,粘,度,和,密,度,4.,药,物,制,剂,的,pH,值,5.,药,物,和,制,剂,的,表,面,张,力,6.,吸,收,促,进,剂,1.,给,药,体,积,2.,液,滴,的,大,小,或,固,体,颗,粒,的,大,小,3.,沉,积,的,位,置,4.,给,药,装,置,的,特,性,5.,进,入,食,管,的,损,失,1,生理因素,?,(1),鼻黏液,:,鼻黏膜表面覆有一层黏液,
6、称,为“黏液毡”,黏液毡由于纤毛运动、自身,牵引力及吞咽动作,使其不断向下向后移动,至鼻咽部。黏液毡约每,10 min,更新一次,这,将影响到药物在鼻腔中的滞留情况。,?,(2),pH,值,:,正常成人鼻腔的,pH,值范围,在,6.6,7.1,之间,这是药物经鼻给药的限制,条件之一。,?,(3),酶,:,鼻腔分泌物中有许多酶存在,参与药物,的代谢,鼻腔中的,NADPH2,细胞色素,P2450,酶,的含量较肝脏高,3,4,倍,能产生一种“伪首,过效应”。,?,(4),结构,:,鼻黏膜的厚度、脂质双分子层的结,构也是影响鼻黏膜吸收的重要因素。,?,(5),其他疾病,:,当感冒等疾病影响到鼻黏膜的,
7、生理功能时,鼻黏膜纤毛的清除功能也会受,到影响,进而影响到药物在鼻腔中的滞留时,间和吸收情况,.,2,药物的理化性质和剂型方面：,?,药物分子量,?,药物的,p Ka,?,油水分配系数,?,溶液,PH,?,药物的浓度和黏度,?,剂型方面,药物分子量,?,药物分子量的大小与其鼻内的吸收程度有,着密切的关系,通常分子量小于,1000,的化合,物鼻腔给药后,生物利用度较高,但在有吸收,促进剂存在的情况下,药物的分子量大于,6000,也能获得较好的吸收。,?,多肽类药物通过鼻腔途径的吸收机理目前,尚未阐明,许多药物的生物利用度与分子量,有密切关系,(,表,1),分子量的影响,注：,-,-,：,4-,氧
8、,-4,氢,-1-,苯并吡喃,-2-,羧酸，,Mr,：,190,；,-,-,：对氨基马尿酸，,Mr,：,194,；,-,-,：色氨酸钠，,Mr,：,512,；,-,-,：胰岛素，,Mr,：,5200,；,-,-,：葡聚糖，,Mr,：,70000,?,药物的,p Ka,值也是影响药物鼻黏膜吸收的,重要因素。,?,药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药,物解离度的影响,分子在非离解,pH,条件下吸,收最好,部分解离时吸收较好,如果完全解离,后,吸收最差。药物非解离部分的多少,取决,于药物的解离常数,(Ka),和体液的,pH,。,药物的,p Ka,值,脂溶性大的药物容易吸收。,?,鼻黏膜与大多数生物膜
9、一样,具有“脂质筛”特,性脂溶性大的药物容易通过,并且药物的油,(,辛醇,)-,水分配系数与其吸收率常数之间存在良好的线性,关系。,油,-,水分配系数,溶液的,pH,?,正常人的鼻腔分泌液,pH,值为,5.56.5,，鼻用制剂的,pH,值不超过,7.0,。,?,生长激素经大鼠鼻腔给药后溶液的,pH,和渗透压对,血药浓度的影响，见图,溶液,pH,对大鼠鼻腔吸收生长激素后的血药浓度影响（均为等渗）,（,-,-,：,pH=5,；,-,-,：,pH=6,；,-,-,：,pH=7,）,药物的浓度和制剂的粘度,?,多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而,增大,少数药物例外。,?,增加药物溶液的粘度，可以降低
10、鼻纤毛清,除率，提高生物利用度。,2.3,鼻黏膜给药的剂型,滴鼻剂,鼻腔给药的最简单的一种剂型,气雾剂,最常用于肺部吸入给药和体表外用给药,喷雾剂,喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用,度高,粉剂,药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过,特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型,凝胶,增加药物在鼻腔的保留时间、提高生物利用度的目的,微球,微粒和毫微,粒,脂质体,提高生物利用度,乳剂,其他,阳离子树脂,?,剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药,物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收,.,?,鼻腔给药的,常用剂型,有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉
11、,末剂和微球制剂。,?,滴鼻剂的制备方法简单，成本低，是常用的鼻用制剂,之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞,留时间仅有,15,30 min,，因此在一定程度上影响了药,物的吸收和疗效。,?,喷雾剂给药后，药物的分散均匀并以微小的液滴与鼻,黏膜接触；药物在鼻腔中的滞留时间延长，药物的吸,收比较完全。,?,微球制剂是目前研究最多的鼻用剂型，它有很强的生,物黏附性，药物在鼻腔部位的滞留时间可延长至,4h,。,此外，微球剂还能保护药物不受酶的代谢，因此，在,很大程度上提高了药物的生物利用度。,2.4,吸收促进剂,?,吸收促进剂可以促进药物的经鼻吸收,常见,的有,:,合成的表面活性剂、胆酸钠
12、类、环糊,精类、脂肪酸类、磷脂类、环形肽类等。,?,吸收促进剂对鼻纤毛有一定的,毒性,有的损,伤甚至是不可恢复的,因此要求人们使用对,鼻纤毛毒性小的吸收促进剂,并且在制剂研,究时考察其对鼻纤毛摆动频率及鼻黏膜上,皮生理结构的影响。,类,别,举,例,胆酸盐,表面活性剂,螯合剂,脂肪酸,磷脂类,甘草酸衍生物,梭,链,孢,酸,衍,生,物,O-,酰基肉碱,环糊精,阳离子化合物,胆酸钠（,C,）、牛黄胆酸钠（,TC,）、甘氨胆酸钠（,GC,）、,脱氧胆酸钠（,DC,）、牛黄脱氧胆酸钠（,TDC,）、甘氨脱,氧胆酸钠（,GDC,）；,聚氧乙烯月桂醇醚（,BL-9,）、皂角苷；,乙二胺四乙酸钠（,EDTA,
13、）、水杨酸盐、枸橼酸盐、胶,原,N-,乙酰衍生物；,油酸、辛酸、癸酸、月桂酸、单油酸甘油酯；,溶血卵磷脂（,LPC,）、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血,卵磷脂；,甘草酸钠、甘草酸二钾、碳烯氧代二钠盐；,牛黄二氢甾酸霉素钠（,STDHF,）、二氢甾酸霉素钠；,辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、月桂酰基肉碱；,、,、,-,环糊精、二甲基,-,环糊精（,DM-,-CYD,）；,壳聚糖（,Chitosan,）、氯化十六烷基吡啶（,CPLP,）、聚,左旋精氨酸（,Poly-L-Arg,）,吸收促进剂的作用机制,?,降低粘膜层粘度，提高粘膜的通透性,?,抑制药物作用部位的蛋白酶水解的作用,?,与鼻粘膜的相结合，改变
14、粘膜的结构,?,改变鼻粘膜的电位和阻抗，增加细胞间的,通透性,?,加速鼻粘膜处血流速度，提高膜两侧药物,的浓度梯度,1.,胆酸盐及其衍生物,作用的机制：,?,在鼻粘膜的上皮细胞中形成暂时性的亲水性的跨,细胞膜通道；,?,与多肽类药物结构中正电荷的残基形成离子对，,使得分子具有一定的脂溶性,；,?,螯合细胞间隙中的,Ca,2+,，产生细胞间隙通道；,?,降低制剂和鼻腔粘液层的粘度；,?,抑制药物作用部位的蛋白酶的水解,胆酸盐作为胰岛素鼻腔,给药的人体试验结果,胰岛素制剂,吸收促进剂,绝对生物利用,度,(%),受试人群,喷雾剂,滴鼻剂,喷雾剂,喷雾剂,1,1%GC,4%GC,1%STDHF,20,
15、1212.5,67.5,11.4,健康志愿者,II,型糖尿病人,健康志愿者,健康志愿者,2.,环,糊,精,-,环糊精的褪黑激素鼻腔给药,图,10-8.,褪黑激素鼻腔和口服给药后的血药浓度时间比较,（：,0.2mg+0.75%,-CYD,，鼻腔；：,0.4mg+0.75%,-CYD,，鼻腔；*：,2.5mg,口服）,二甲基,-,-CYD,对纤毛运动频率的影响,3.,壳聚糖,具有良好的生物粘附性能，,壳聚糖是一种阳离子聚合物，,结构中的氨基可以与细胞膜,中的阴离子成分结合，形成,一条细胞旁路通道。,2.5,粉雾剂,?,定义,：,一种或一种以上的药物，经特殊的,给药装置以微粉形式给药后进入呼吸道，,
16、发挥全身或局部作用的一种给药系统，具,有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点,。,?,按药用部位不同，分：,经鼻用粉雾剂,口腔肺吸入粉雾剂,?,粉雾剂是在气雾剂的基础上，为克服,气雾剂的不,足,，综合粉体工学的知识而发展起来的一种新剂,型，其使用方便，不含抛射剂，药物呈粉状，稳,定性好，干扰因素少。,?,粉雾剂的,最大优点,在于使用时，病人的吸气气流,是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难，,降低了药物副作用的发生率，尤其适合老人和儿,童使用，而气雾剂吸入给药时，即使经过指导，,也约有,30,的病人不能正确使用。,粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而,作为呼吸道粘膜吸收制剂
17、，具有以下一些特点：,?,无胃肠道降解作用，无肝脏首过效应，药物吸收迅速，给药,后起效快。,?,大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的,应用来高，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药,?,无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激,?,药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危,险,?,药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；,?,患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人,?,不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性。,鼻用粉雾剂,?,是一个具有巨大发展潜力的新剂型。它采用生物粘附技术，,将主药与生物粘附物质制成含药微球，经特殊的装置将药,物释放至
18、鼻腔内，微球吸水膨胀，粘附于鼻粘膜上，可长,时间释放药物，提高生物利用度。鼻用粉雾剂上市品种很,少，仅在,80,代初期，英国和日本曾开发了鼻用粉末喷雾装,置（,Taissi,），用于色甘酸钠和偏头痛药物双氢麦角胺的鼻,腔喷入给药，可能是由于给药装置的缺陷，该产品一直未,能扩大其应用。,90,年代中期，世界著名的药用喷雾泵生产,厂,-,德国的,Pfeiffer,公司和法国的,Valios,公司，均开发成功鼻,用单剂量粉末吸入装置，装置简单、可靠，易于使用，但,至目前为止，采用上述装置进行鼻内给药的产品尚未上市。,粉雾剂的研究关键,?,能否到达肺泡是粉雾剂开发的技术关键。,可溶性的药物可能很快被肺
19、组织溶解，不,溶性的药物就难于吸收，会被肺部纤毛排,出，此外还要求到肺泡的药品没有刺激性，,保证对病人的安全，且即使多剂量给药也,无潜在性损伤。,?,粒径大于,8,微米就会被上呼吸道截留住，小,于,0,5,微米粒径到肺泡后还容易回吐出来，,因此,1,5,微米是肺泡应用的最合适的粒径。,此外还要粉体抛松，溶解性好，与气管表,面没有静电，堆密度小，形态为球型，不,能为针状结晶，休止角小于,3,度，这样的粉,体学特征构造是粉雾剂的最合适选择。,影响粉雾剂疗效的因素,1.,粉雾剂剂本身的因素,粒子的初速度,粒径,粒度分布,形态,初速度越大粒子惯性撞击咽喉部的概率越大，在,咽喉部的截留越多,细的药物粒子
20、易于向肺泡分布,由于微分化不完善，往往有少量的大粒子，,大粒子易被截留在口腔及上呼吸道,一般认为球形的粒子较好，也有发现,细长的粒子更易在肺部被截留,2.,肺部的生理、状病理状态,?,肺本身对外来的异物有防御功能：,药物进入肺泡部位后，一部分药物由于咳嗽,被清除，一部分药物被吞噬入淋巴系统，一部分,药物吸收进入血液循环，一部分药物被酶代谢激,活或失活，一部分药物留在肺泡中,?,肺部存在大量的酶，对给入肺部的药物有代谢作,用。,影响粉雾剂疗效的因素,粉雾剂处方设计,粉雾剂的处方组成：,主药,载体,润滑剂,分散剂等,粉雾剂处方设计,?,主药,：,主药粒子的粒径很大程度上影响所,制备粉雾剂的疗效,?
21、,一般认为理想的药物粒径为,0,5,7m,?,大于此范围的粒子不能进入细支气管内，,而更小的粒子则易随呼吸呼出,粉雾剂处方设计,?,载体：,载体要求是无毒惰性能为人体接受的可溶,性物质，载体的最佳粒径为,70,100m,。,?,常见的载体有：乳糖,葡萄糖,木糖醇,阿拉伯胶,等，其中乳糖用的较多。,?,当药物剂量很少时，载体还起着稀释剂的作用,粉雾剂处方设计,碾磨粉碎法：,超临界分散技术,:,冷冻干燥技术：,球磨机产生的粉体分散度大、休止角大，多,数药物流动性不好；,粉碎工艺,溶解分散效果较好，但成本较高；,粉体的形状不好且容易附着,目前来看，喷雾干燥法是制备药物粉体最好的技术与方法,?,近十年
22、来，粉雾剂迅速发展，除粉末吸入,装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治,疗药向抗生素（如妥布霉素）、生化药物,及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上,市，有望在将来大展身手。,2.6,经鼻给药的研究方法,?,1,鼻粘膜透过性研究,如用透皮吸收类似,的方法测得渗透系数,Pm11,。,?,2,药物在鼻粘膜的分配系数,将离体鼻粘,膜碎片与药物,(,氢化可的松、黄体酮,),于等渗,磷酸盐缓冲液,(pH=8,36,C),混合,4 h,测得,药物在鼻粘膜分配系数,以绝对生物利用度,对鼻粘膜分配系数作图,结果两者有较好的,相关性,(,r,=0.995),。,?,3,药物对鼻粘膜纤毛毒性研究,?,(1),离体法,
23、:,可用蛙和蟾蜍上腭的新鲜粘膜进,行。以生理氯化钠溶液作为对照,以对照块,作为,100,实验块纤毛的运动持续时间相对于,对照块的百分率即可求出。,?,(2),在体法,:,即对活体动物进行纤毛毒性研究。,?,4,药物吸收研究其他方法,除人体生物利用度,研究外,还有,?,(1),动物在体吸收研究,:,将大鼠麻醉后于食管开一小,口,由此插入一小管直通后鼻部。封闭鼻腭通道,以,防药液流失。将实验药物溶液以一定速度流入鼻,腔并向实验池循环。药液的实验池中浓度下降即,为被吸收的药物量。,?,(2),标记药物吸收研究,:,可用碘标记药物进行人体滴,鼻药物吸收研究,利用,照相技术,可获得药物从人,体鼻粘膜所吸
24、收的整个过程。,5,药物吸收测定方法,?,(1),化学法,:,直接测定粘膜给药后体液中不同时间的,药物含量,通常是血中药物浓度。此法适用于体液中,药物达到一定量且具有一定稳定性,能够用化学法检,测出来。,?,(2),剩余量法,:,测定不同给药时间后制剂中的剩余量,与标示量之差则为被吸收的量。此法适用于药物吸,收量小,血药浓度低,而无适宜的检测方法时。,?,(3),生理效应法,:,根据给药后产生的生理反应,(,血压升,高、降低等,),来判断药物的释放与吸收。,?,(4),放射性示踪测定法,:,利用放射性标记的示踪物质,来评定药物的释放与吸收。此法灵敏度高,检测限低,可用于痕量物质检测,但存在药物
25、的标记操作复杂,不便在一般实验室进行。,2.7,鼻腔用药新剂型,?,微球,:,微球能够延长药物的在鼻腔中的停留时间，,所载的药物主要是多肽类及小分子的药物。,?,常用的微球种类有：,生物可降解淀粉微球（,DSM,）：,DSM,吸水后，,迅速溶胀，药物分子可以扩散进入,DSM,骨架,.,葡聚糖微球,：,载药过程也是通过葡聚糖微球,吸水后溶胀，药物分子扩散进入微球的骨架中的。,图是载药尼古丁的葡聚糖制备过程,.,脂质体：,用于鼻腔给药，具有以下优点：,?,防止药物被酶水解，保持用药部位较高药物浓度,?,减少药物对鼻黏膜的毒性和刺激性,?,持续释放包封的药物，具有缓释的效果,?,具有生物黏附性，能使
26、药物较长的滞留与吸收部位,?,作为鼻黏膜免疫佐剂，刺激机体产生免疫应答,?,阳离子脂质体用作基因药物的载体，能显著增加转,染效率，如用于脂质体,DNA,疫苗的鼻黏膜免疫。,第三节：肺部给药,3.1,依据,?,肺腔具有很大的吸收面积，且有丰富的毛,细血管，又没有消化酶对药物的破坏，因,此是一个很好的给药部位。另外，肺腔本,身是一个开放性的器官，与注射剂相比，,肺腔给药制剂不如注射剂要求高，成本相,对低。,?,因此，肺腔给药一直是众多药学研究人员,所关注的给药途径。,3.2,肺部给药新剂型,?,1,干粉吸入剂,(,粉雾剂,),?,干粉吸入剂,(Dry Powder Inhala-tions,DPI
27、),是当前,给药系统的研究热点之一,1,DPI,无需任何抛射,剂,靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道,可达到肺部定位给药。肺吸入给药的限制是其吸,收和有效的重现性问题,以及长期给药可能带来的,临床副作用。选择合适的给药装置是解决肺部给,药的关键。随着药物微粉化技术和给药装置的不,断进步,干粉吸入剂的类型和数量不断增多,.,2,微球制剂,?,最近,生物可降解的聚合物微球作为肺部控,释给药载体得到了广泛关注。气化微球在,肺内的沉积使起全身作用的药物能够缓慢,释放,并且避免了药物被酶水解。通过改变,制备工艺参数,如大小、形态、孔隙率等可,以得到满足一定要求的微球制剂,由于肺的,形态,要使药物在
28、肺内有效沉积,应该控制粒,子大小约为,2,3m.,3,固体脂质纳米粒,固体脂质纳米粒,(solid lipidnano parti-cales,SLN,作为,肺部药物传输系统尚未得到充分开发但肺部中药,物从,SLN,中的释放具有诸多优点,如可控制释药、,长释放时间,;,与聚合物纳米粒相比,SLN,降解速度快,;,同时,SLN,耐受性好,易被肺部巨噬细胞摄取,可用于,治疗单核巨噬细胞系统疾病,9,。因此,SLN,肺部,给药系统将是一个有待开发的领域。,4,脂质体,?,脂质体主要由卵磷脂组成,而磷脂是肺泡表面活性,剂的重要成分,因此脂质体特别适合用于肺内控释,给药,是目前研究较多的肺内给药系统。,
29、?,研究表明,将药物包入脂质体可延长药物在肺部的,滞留时间,副反应发生率低,耐受性好,安全性高。近,年来,许多药物用脂质体作为肺部给药载体,包括抗,癌药、肽类、酶类、基因、抗哮喘药和抗过敏药,等,脂质体肺部给药,?,将药物包裹入脂质体后肺部给药,不仅能有效地减,少药物对呼吸道和肺部的刺激性和毒性,增加药物,疗效,并可使药物通过磷脂双分子层缓控释放,克服,了以往气雾剂吸收快,必须频繁给药的弊病,.,除阿,米卡星、三氮唑核苷等小分子药物外,脂质体还是,胰岛素、激素、免疫调节剂、基因等大分子携带,入体内的有效载体,尤其是在基因工程上的运用,为,其肺部给药开拓了更为广阔的前景,.,随着研究的进,一步深
30、入,作用机制的进一步证实,脂质体肺部给药,在临床上将获得越来越广泛的应用,.,脂质体肺部给药的方式及其稳定性,?,药物肺部给药,一般认为,肺内沉积量,是反映药物能,否有效地发挥药效的重要指标,而进入呼吸道的药,物颗粒的大小及形状则是影响肺内沉积量的重要,因素,.,?,直径,1,5m,的颗粒易到达呼吸道深部,小于,015,m,的微粒会随气流被呼出体外,大于,8m,的颗粒,只能沉积于呼吸道,.,这就要求气雾剂喷出的药粒有,适当的粒径范围,以便有效地到达作用部位,.,脂质,体肺部给药同样也面临这一问题,.,?,1,直接制备脂质体气雾剂给药,?,Farr,试用磷,脂乙醇液或磷脂,-,氯氟碳,(phos
31、pholipid2chlorofluorocarbon),混合液置,于加压容器中,直接喷雾制备脂质体气雾剂,发现这种制备方法对水溶性药物,(,如沙丁胺,醇,),的包合性很差,而且制得气雾剂的喷出粒,径较难控制,大多数粒径比较大,不能进入呼,吸道深部,.,2,吸入脂质体冻干粉末,?,吸入脂质体冻干粉末主要是采用加入冰点保,护剂冷冻干燥和喷雾干燥进行脂质体分散体,的脱水,这样就解决了脂质体的长期储存稳定,性问题,.,采用喷雾干燥工艺获得的脂质体干粉,粒径较小,可适用于呼吸道给药,.,3,脂质体混悬液雾化给药,?,脂质体肺部给药研究最多的是脂质体混悬,液通过喷雾器,(nebuliser),雾化后肺部
32、给药,.,?,脂质体在雾化过程中的稳定性是脂质体气,雾剂质量控制的一个重要指标,.,?,脂质体粒径是影响其稳定性的又一个重要,因素,3.3,常见肺部粉雾剂及动态,?,定量吸入气雾剂（,Metered Dose Inhaler,，,MDI,）,定量吸入气雾剂,Bricanyl Turbuhaler,每瓶含,200,次剂量,雾化吸入剂,Buventol Easyhaler,每瓶含,200,次剂量,可溶性干粉吸入剂,小结,?,呼吸道给药显示出独特的优势，有取代注射给药,的趋势，在未来的发展中，有很大的潜力。我们,期待更多的研究和产品问世。,?,经鼻腔透过,血脑屏障（,BBB,）,的方法为一种全新,的
33、给药途径,正逐渐被证实,并有可能成为临床上治,疗中枢神经系统疾病的有效途径之一。,?,努力提高药物的生物利用度、使得给药合理化、,规范化、公式化,使经鼻给药真正广泛地应用于临,床,这是我们今后研究的主要方向。,?,鼻腔给药可产生局部作用和全身作用,可替代肽类,和蛋白类药物的,静注给药,。,?,目前主要的研究,是如何提高鼻腔给药后药物实际,吸收剂量的重现性,及选择理想的高效、低副作用,的吸收促进剂。,?,鼻腔粘膜免疫,也引起了人们的兴趣,因为该给药方,式可降低疫苗免疫的成本,同时可避免目前注射免,疫的许多副作用。从保护鼻粘膜的角度考虑,应选,择间歇用药、治疗指数较大的药物。国外现已有,8,种起全身作用的鼻用制剂,(,表,3),
