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1、 四川理工学院毕业设计年产30万瓶磷酸钠盐口服液GMP生产车间设计学 生：胡志合学 号：09131040304专 业：制药工程（化药方向）班 级：2009级 3班指导教师：易学文四川理工学院化学与制药工程学院二O一三年六月目 录1项目可行性论证11.1前言11.1.1产品介绍11.1.2含量测定21.2产品可行性论证31.2.1磷酸钠盐口服液的药理作用31.2.2 磷酸钠盐口服液的优点31.2.3 磷酸钠盐口服液的临床应用31.2.4 磷酸钠盐口服液市场分析42 厂址选择与总平面布局52.1 厂址选择的重要性52.2 厂址选择的原则52.3厂址确定62.3.1自贡市高新区简介62.3.2高新区
2、地理位置72.4投资优势72.4.1 产业基础雄厚72.4.2科技优势明显72.4.3区位交通优越82.4.4基础设施完善82.4.5城市功能齐全82.4.6创业环境优越92.5 工厂总平面设计92.5.1 车间布局的重要性和任务92.5.2 制药车间布局设计的特殊性92.5.3 车间布置组成92.5.4 GMP对制药生产硬件的要求103 生产工艺论证133.1 概述133.1.1 生产工艺流程设计的重要性133.1.2 工艺流程设计的成果及任务133.2 口服液生产工艺143.3 磷酸钠盐口服液生产工艺153.3.1 处方及处方分析153.3.2 磷酸钠盐口服液生产工艺流程图163.4.工艺
3、流程173.5 储存174 物料衡算184.1 概述184.1.1 物料衡算的目的及意义184.1.2 物料衡算的依据和必要条件184.1.3 物料衡算的基准194.2 物料衡算204.2.1 每批原辅料的需求量204.2.2 各工序原辅料每批的量214.2.3 原辅料年消耗量224.3 包装材料消耗235 主要设备及选型255.1 设备工艺设计与选型的任务255.2 设备工艺设计与选型的步骤255.3 设备选型255.4 设备一览表306 能量衡算316.1 概述316.2 能量衡算的目的及意义316.3 能量衡算的依据及必要条件316.4 热量衡算316.5 设备理论用电量346.6 照明
4、用电346.7 用水量347 卫生377.1 人员卫生及其重要性377.2 工艺卫生377.2.1 原辅料的卫生377.2.2 设备卫生387.2.3 洁净室卫生管理387.3 环境卫生407.3.1 厂址与环境的要求407.3.2 环境的绿化418 三废处理428.1 废水的分类及排放指标428.2 废水处理方法438.2.1 废水的化学处理法438.2.2 废水的生物处理法438.2.3 各类制药废水的处理438.3 废气的排放及处理技术分析448.4 废渣的排放及处理技术分析448.4.1 一般处理方法458.4.2 废渣的最终处理458.5 噪声污染及处理459 劳动组织及岗位定员46
5、9.1 生产车间各岗位的职责469.1.1 车间主任的职责469.1.2 生产车间班长的职责469.1.3 生产车间操作工的职责469.1.4 工艺技术员的职责479.2 定员要求479.2.1 车间主任要求479.2.2 生产车间班长要求479.2.3 操作工要求489.2.4 生产工艺员要求489.3 车间生产定员489.4 工作安排4810 劳动保护与安全生产4910.1 车间安全生产守则4910.2 个人防护用品4910.3 动火规定5010.4 安全用电5010.5 车间防火防爆措施53小结55参考文献56致谢57附录581项目可行性论证1.1前言磷酸钠盐口服液肠道准备方法是美国医生
6、Vanner1等1990年首先提出的，其主要药理作用是服药后患者肠内形成短暂的高渗环境引起的渗透性腹泻，突出的优点是清肠作用安全有效。1992年，这种制剂以Phosphat Soda的商品名在澳大利亚注册2，此后，国外陆续对磷酸钠盐口服液的肠道准备效果进行对照研究，积累了大量的临床经验。我科近期采用磷酸钠盐口服液口服代替清洁灌肠用于术前肠道准备。1.1.1产品介绍磷酸钠盐口服液（Sodium Phosphates Oral Solution）主要成分为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。辅料为苯甲酸钠、糖精钠、甘油、柠檬香精。磷酸钠盐口服液工艺处方为：表1-1 磷酸钠盐口服液配方药材名称每1000 ml用
7、量磷酸氢二钠（七水合物）#ag磷酸二氢钠（一水合物）#b g苯甲酸钠1g糖精钠2g甘油10 ml柠檬香精5 ml纯化水加至1000 ml备注：根据含水分子量，投料时进行折算 公式为：磷酸氢二钠水合物=（142+18n）* m1/268磷酸二氢钠水合物=（120+18n）* m2/138以上公式中n代表水分子个数，m1、m2分别代表七水磷酸氢二钠和一水磷酸二氢钠的质量投料时可根据密度折算成重量投料 公式为: m = v规格为每瓶45ml磷酸钠盐口服液性状为无色澄清液体，有柠檬的气味。其适应症为用于患者结肠X光线及肠道内窥镜检查或手术钱清理肠道。用法用量：本品用于肠道准备时服药一般分2次，每次服药
8、45ml。第一次服药时间是在操作前或检查前一天晚上7点，用法采用稀释方案，用750mL以上温凉开水稀释后服用。第二次服药时间在操作或检查当天早晨7点（或在操作或检查前至少提前3个小时），或遵循医嘱，用法同第一次。为获得良好的肠道准备效果，建议患者在可承受的范围内多饮水。不良反应：本品在承认及两岁以上儿童身上单剂量（正常剂量）使用是非常安全的，没有不良反应。如果过量使用更可能会导致低钙血症、高磷酸盐血症、高钠血症、脱水以及酸中毒。1.1.2含量测定仪器： pHS-3C数字酸度计（050561）精密量取本品25ml，置500ml量瓶中，用水稀释至刻度，混匀，精密量取25ml置250ml烧杯中，精密
9、加入氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）15ml和水75ml，依照电位滴定法与永停滴定法SOP（电位滴定法）检查，用盐酸滴定液（0.5mol/L）滴定过量的碱直到第一个等当点（pH约为9.2），记下消耗盐酸滴定液（0.5mol/L）的体积A；继续滴定至第二个等当点（pH约为4.4），记下消耗盐酸滴定液（0.5mol/L）的总体积B。计算公式：（g/100ml） （g/100ml）V0空白滴定至终点（pH约为7.0）时消耗盐酸滴定液的体积均值VA滴定至第一个等当点（pH约为9.2）时消耗盐酸滴定液的体积VB 继续滴定至第二个等当点（pH约为4.4）时消耗盐酸滴定液的总体积规定本品每100ml溶液中
10、含磷酸二氢钠（NaH2PO4H2O）应为45.6g50.4g；含磷酸氢二钠（Na2HPO47H2O）应为17.1g18.9g，符合规定。1.2产品可行性论证1.2.1磷酸钠盐口服液的药理作用磷酸钠盐口服液作用机制3是磷酸钠盐在肠道内解离出不被吸收的阴阳离子，在肠道内形成高渗环境，促使体内水分进入肠道，与患者服用的少量水分共同产生一种机械刺激，促进肠蠕动；另外，磷酸钠盐口服液还能够激活肠黏膜层的局部神经反射而增加肠壁蠕动，提高肠的动力，促进排便，有较好的肠道清洁效果，从而达到清肠的目的。1.2.2 磷酸钠盐口服液的优点 1.全面的清肠效果：肠腔内无粪便残渣、水潴留，手术视野开阔；无气泡，肠道致病
11、菌易清除。2.极佳的临床安全性：不良反应发生率低，手术成功率高，术后感染率低。 3.广泛的接受度：患者服用口味佳，耐受度高；医护人员工作量小，满意度高。 4.服用简便，脱水少。 5.临床应用范围广泛。 磷酸钠盐有较好的耐受性和安全性及肠道清洁有效性，肠道清洁有效率92.5%4，不良反应少。1.2.3 磷酸钠盐口服液的临床应用 精确的诊断、治疗和病人的安全历来是所有内窥镜检查和外科手术的两个衡量标准，而良好的肠道清洁度和病人可接受度是结肠镜检查、手术前肠道准备的必要条件。1. 用于外科手术前肠道清理（1）使肠道减压，易于手术操作；（2）有利于发现肠道病灶；（3）减少手术期间粪便溢出；（4）降低术
12、后感染的发生率。2. 用于肠道内窥镜检查5前的肠道清理（1）有利于发现病灶，尤其是较小病灶，及时治疗；（2）有利于内镜更快、更容易、更安全进入肠道，减少病人痛苦，节约检查时间；3. 用于影像学检查前肠道清理（1）有利于发现病灶，肠道准备是X线拍片、肠道造影、泌尿系造影、CT扫描及超声诊断等影像学检查的必须护理工作；（2）提高X-光线摄片的清晰度，肠道准备的好坏直接决定着腹部影像学检查的成败。4. 用于妇科微创手术3前的肠道清理（1）便于术野显露和保障手术顺利进行；（2）减轻术后腹胀不适；（3）降低术后感染发生率。参考国外及台湾地区临床用药经验小剂量用于治疗便秘。1.2.4 磷酸钠盐口服液市场分
13、析“辉灵” 磷酸钠盐口服溶液（FLEET PHOSPHO-SODA）是一种高品质的肠道准备药物，经北美及世界各地的多年的临床应用,该药的安全性，有效性，方便性和患者顺应性得到广泛证实，现在已经成为北美地区外科手术，结肠X-光线及肠道内窥镜检查前肠道准备的第一品牌药物 。“辉灵”磷酸钠盐口服溶液是美国肠道准备第一品牌药物。在美国排名前15位的医学机构中，有14家首选“辉灵”作为肠道准备药物。这些著名的机构包括：芝加哥大学医院，宾夕法尼亚大学医院，麻省总医院，杜克大学医疗中心，加州大学医疗中心，匹兹堡大学医院，密执安大学医疗中心，华盛顿大学Barnes-Jewish医院，约翰.霍普金斯医院等等。“
14、辉灵”因为其优良品质，被美国白宫作为布什总统先生结肠镜检查前的肠道准备药品）（据美国有线新闻网（CNN）2002年6月28日的报道）。 1992年，这种制剂以FLEET PHOSPHO-SODA的商品名在澳大利亚注册，此后，国外陆续对磷酸钠盐口服液的肠道准备效果进行对照研究，积累了大量的临床经验。我国近期采用磷酸钠盐口服液口服代替清洁灌肠用于术前肠道准备。 2 厂址选择与总平面布局2.1 厂址选择的重要性厂址选样是基本建设前期工作的重要环节，也是工程项目进行设计的前提。厂址选择涉及许多部门，往往矛盾较多，因此这是项政策性和科学性很强的综合性工作。厂址选择是否合理，不仅关系到工程项目的建设速度、
15、建设投资和建设质量，而且关系到项目建成后的经济效益、社会效益和环境效益，并且对国家和地区的工业布局和城市规划，有着深远的影响。制药厂因厂址选择不当、三废不能治理而被迫关停或限期停产治理或限期搬移的例子很多，造成的后果是人力、物力及财力的严重损失。因此，在厂址选择时，必须采取科学、慎重的态度，经过认真调查研究之后，再确定适宜的厂址。2.2 厂址选择的原则（1）考虑交通运输便利制药厂运输比较频繁，为了减少运输费用，尽量不要远离原料来源和用户。在厂址选择的时候，应该要考虑交通便利。（2）确保水电供应水、电是制药厂生产的必需条件。充足、良好的水源，对药厂来讲甚为重要。同样地，足够的电源，对药厂也很重要
16、，有许多原料药厂，因停电而损失相当惨重。所以要求有二路确保电源，万一有一路进线发生故障，还有一路进线确保电力供给。 （3）有利保护环境对制药厂而言，不能选择不利于药厂生产的环境。要求避开粉尘、烟气和有害有毒气体的地方，同时，也要求远离霉菌源和花粉传播源。然而，霉菌源无所不在，远离困难。而对花粉的传播可在厂区绿化时，对制剂厂要求采用无花粉和花絮飘扬的植物。相反，制药厂本身产生的三废也要考虑对周围环境的影响。以上两者都应同时考虑，缺一不可。 （4）有利于长远发展 制药厂的品种相对来讲是比较多的，而且更新换代也比较频繁。随着社会主义市场经济的发展，每个药厂必须要考虑长远的规划发展，绝不能图眼前利益，
17、所以在选厂址时应有考虑余地。（5）有利安全 安全对药厂来讲不能疏忽，选厂时应严格按国家有关规范、规定执行外，保持相邻企业的安全距离。所谓安全距离是指:卫生要求距离，防火、防爆要求距离等。医药工业洁净厂房周围不宜设置排水明沟。 （6）节约土地珍惜土地，选择造价相对便宜的土地，对药厂本身来讲，也节约了一次性基建投资。不宜选择有人防或其它地下通道的厂址，厂址内也不宜留坑、穴等，以免过多的死角，警生虫害。选厂时应考虑防洪。一般厂址标高按城市规划和土方平衡要求来确定，但必须高于当地最高洪水位0. 5米以上。 2.3厂址确定通过制药厂选址的各项要求，本设计中选择在自贡市高新区建厂。2.3.1自贡市高新区简
18、介自贡高新技术产业开发区是1992年经四川省人民政府批准建立的省级高新技术产业开发区，是省政府确定的全省五个重点高新技术产业开发区之一，规划控制面积16万平方公里。区内规划有大化工基地、大学城、汇东高科技工业园区、金马工业园区、金融商贸大街和若干住宅小区、旅游度假村、各类大型交易市场及公园绿地、文化娱乐、运动场馆和学校、医院等配套服务设施。 1993年，自贡高新技术产业开发区开始大规模基础设施建设。在市委、市政府的总体规划、分步实施、项目起步，滚动发展的方针指引下，坚持加快开发建设不动摇，不断加强基础设施配套建设，努力培植好投资软硬环境，加大招商引资力度，经过近十年的开拓建设，自贡高新技术产业
19、开发区从无到有，从一个昔日的田野荒芜的乡村逐步成为日趋完善的城市新区。尤其是近几年来，建成区面积逐步扩大，自贡高新技术产业开发区正在成为自贡市政治、经济、文化和贸易的中心。坚持新型工业化，走集中集约集群发展之路。以“壮大产业规模、培育优势产业、提高自主创新能力”为战略方针，围绕节能环保装备制造、新材料两大主导产业，建设以研发设计、装备制造及应用为一体的国家节能环保装备制造基地和国家新材料产业化基地。自贡高新技术产业开发区位于自贡市中心南侧，与老城区仅一河之隔，开发区依山傍水、环境优美、地势开阔、交通便捷，是自贡市的主要进出通道。高新区距自贡火车站1公里，经内昆、成渝铁路北上成都、东达重庆、南下
20、昆明并通达全国。高速公路距成都、重庆各200余公里；南下宜宾仅70公里，即可达最近机场和长江第一港。 道路交通：已建成城市道路20公里，一批重要桥梁、隧道工程，区内主、次、支路网已基本形成，开通了9条公交线路，并连接川南高速公路、川云路等，成为自贡市的主要进出通道。 公用设施：供水、排水、供电、供气和通讯管网已随主次干道同步敷设，并与城市管网相联通。新建110千伏变电站1座，天然气配气站一座。2.3.2高新区地理位置自贡高新区位于自贡市城区南部，与老城区仅一河之隔，周边与自流井、大安、沿滩3个行政区相邻，是自贡市公路交通的主要进出口通道。作为构建“五个自贡”和建设“成渝经济区西南部区域中心城市
21、”的重要载体，日臻完善的基础设施和良好的服务使高新区聚集了人气和商机，成为了自贡名副其实的城市窗口和客厅，成为了自贡最具开发潜力、最富发展活力、最宜兴业居住的区域。 2.4投资优势2.4.1产业基础雄厚自贡是因盐设市的老工业城市，工业门类齐全，优势产业突出，加工配套能力强，已形成以盐及盐化工、机械装备、新材料为支柱的工业格局，是四川省综合加工制造能力最强的地区之一，拥有全国最完整的盐卤化工体系，全国最大的甲烷氯化物生产厂家和西南最大的联碱生产企业，全国大型火电、机电设备、石油化工容器生产骨干厂家，世界6大硬质合金厂家之一的合金刀具、钨钼制品生产企业，以及西南最大的化纤纺织基地。全市工业增加值约
22、占GDP的一半。 自贡高新区围绕优化产业升级，依托国家节能环保装备制造基地和国家新材料产业化基地，突出优势产业，着力打造两大产业集群，加快推进“千亿园区”建设。锅炉、泵阀、CNG、机床等企业集群及系列产品链完善，已形成优势鲜明、结构合理的高端装备制造业产业体系。特色新材料产业加速壮大，硬质合金、特种焊条、镁合金、金属锂等产业在全国优势明显，碳黑及碳石墨材料生产技术全国领先。自贡国家高新区已发展成为西部地区重要的机械及装备制造基地和知名的特色新材料产业化示范基地。以东方锅炉集团、四川大西洋集团、川润股份、华西能源股份、湖南有色自贡硬质合金有限公司等一大批大企业、大集团集聚发展，节能环保装备制造、
23、新材料产业集中度达到80%以上。2.4.2科技优势明显自贡市科技实力位居四川省前列，科研机构数量居全省第2位，拥有科研院所14所，大中专职教20所，各类科研机构64个。拥有全国有机氟、有机硅高分子合成材料研究开发中心中昊晨光化工研究院；全国炭黑工业唯一的科研设计单位和炭黑产品标准化单位中橡碳黑研究设计院；全国井矿盐研究设计、检验和情报中心；全省精细化工工程技术研究中心；川南唯一的综合性大学四川理工学院。全市专业技术技能人才数量在全省各市州中名列前茅。同时，拥有熟练产业工人超过12万人，是四川省定点的川南就业培训基地。2.4.3区位交通优越自贡地处川南城市群的中心，有便利的公路、铁路、航空、水路
24、交通网络。高速公路直达成都、重庆，车程两个小时，渝昆高速公路、成渝高速公路、成自泸赤高速公路、乐自高速公路、自隆高速公路将自贡融入成渝云贵快捷交通区域，五月在建的成自泸赤高速公路竣工通车将自贡至成都、重庆车程缩短为一个半小时；毗邻成都、重庆、宜宾、泸州4座机场；内昆铁路、绵遂资内自宜城际铁路、乐自泸铁路穿越自贡。在川南城市群的区域经济格局中，自贡具有发挥交通枢纽和经济、商务影响的潜力，具有扩大辐射力的区位优势。以自贡为中心，1小时经济圈可以连通川南五市，辐射消费人口3000万人，具有强劲的经济、商务拓展和辐射潜力。“十二五”期间，自贡立足川南、融入成渝，将着力构建成渝经济区西南部区域中心城市，
25、构建铁路、公路、水路、航空多种交通运输方式衔接的外联大通道，形成市域半小时、川南1小时、成渝2小时经济圈的快速通道，建成全省区域性次级综合交通枢纽。2.4.4基础设施完善高新区板仓工业集中区位于自贡市南部，北临釜溪河，南接川云中路，西靠内宜高速，东连外南环线，距内宜高速公路出口200米，距成都、重庆航空港约2小时路程，距宜宾航空港40分钟。园区已初步形成 “四纵五横”9条园区主干道和次级道路，与外南环线，川云公路一起形成自由式格网状的路网总体布局，并规划有专用铁路与内昆线相接通达全国。园区建设累计完成政府性投资30多亿元，道路通车里程约30公里，形成项目承载能力12000亩。园区水、电、气、通
26、讯设施已超前规划和建设，日供水8000吨的自来水厂、日供气5万立方米的天然气配气站、10千伏电力主干线和110千伏变电站先后建成并投入使用，医院、学校、公交等各种配套设施相继完善，满足了各类生产项目入驻需要。2.4.5城市功能齐全自贡高新区以建设“美丽宜居的生态之城”为目标，努力打造精品城市。高新区着眼高端生态，彰显文化底蕴，着力提升现代城市品质。大力发展商贸服务业，社区商业服务网络完备，已形成核心商圈、特色街区、城市综合体、总部经济区为核心的高端商贸服务体系。大力培育发展现代服务业，建设国际会展中心、CEO总部会所、文化艺术中心、川南体育中心、川南国际网球中心、国际双语学校等城市配套功能体，
27、加快建设区域产业金融中心。大力优化生态环境，着力实施“绿道”、湿地建设，拥有生态性公园5座，人均公园绿化面积达12平方米，城市绿化覆盖率达35%。大力发展特色旅游，着力推进盐文化、灯文化等本土优势文化资源向产业转化，正规划建设22平方公里的国际旅游度假区。2.5.6创业环境优越国家高新区的成功创建，使高新区在融资渠道、平台建设、对上争取、招商引资等方面获得更大的政策支持，为高新区打造成本洼地、投资高地奠定了坚实的基础。我们将以“五星级”服务的理念，对产业转移项目开辟“绿色通道”，通过“保姆式”服务方式让项目快速、高效落地。特别是在项目审批环节上，全力推行“项目官员制”、“并联审批制”和“一站式
28、服务制”，多个部门和多环节同时办理项目审批工作，营造“爱商、亲商、安商、富商”的良好氛围。 2.5 工厂总平面设计2.5.1 车间布局的重要性和任务总平面设计是工程设计的一个重要组成部分，其方案是否合理直接关系到工程设计的质量和建设投资的效果。总平面设计不协调、不完善，不仅会使工程项目的总体布局紊乱、不合理，建设投资增加而且项目建成后还会带来生产、生活以及管理上的问题，甚至会影响产品质量和企业的经营效益。洁净厂房总平面设计的目的是确定药厂与周围环境之间以及药厂内洁净厂房与各建（构）筑物之间的位置关系。开展药厂布置研究有两种功能的方式：一是生产流程垂直向展开（即多层楼），另一种是生产流程水平方向
29、展开（即单层）。现代的经验表明，单层厂房允许物料流程更合理，易于厂房的扩展有利于相关制造工艺的各个部门更好地组合，具有高度灵活性。但是实际上，符合工厂所在城市建设用地总体发展规划，特约用地才是考虑的关键因素。2.5.2 制药车间布局设计的特殊性（1）适合全厂的总图布置，与其他车间、公用工程系统、运输系统等结台成一个有机整体。（2）保证经济效益，尽量做到占地少、基建和安装费用少、生产成本低。（3）便于生产管理、物料运输，操作维修。（4）生产要安全，并妥善解决防火、防毒、防腐、防燃等问题，必须符合国家的各项有关规定和标准。（5）耍考虑将来扩建、增建利改建的余地。2.5.3 车间布置组成（1）车间的
30、整体布置6制药工厂车间根据工艺流程的需要,设计成水平式的单层、垂直式的多层或两者结合的混合形式。一般来说，单层厂房允许物料流程更合理易于厂房的扩展，具有高度灵活性，利用率较高，建设费用也低，因此，除了工艺流程的需要必须设计为多层外，理想的工程设计般采用单层。但是实际上，符合工厂所在城市建设用地总体发展规划，按水平的或垂直的生产流程建设工厂才是考虑的关键因崇。许多实践证明几层楼的制药车间同样能满GMP的各项要求，也可以预留扩建端口，满足扩大生产的要求。（2）车间的平面布置车间的平面布置是根据生产工艺条件（包括工艺流程、生产特点、生产规模等）以及建筑本身的可能性与合理性（包括建筑形式、结构方案、施
31、工条件和经济条件等）来考虑的。车间的平面设计应力求简单，这会给设备布置带来更多的可变件和灵活性。同时给建筑定型化创造有利条件。车间形状一般为长方形，但有时因场地所限，车间形状也可采用其他如L形、T形、J形和口形。（3）车间的立体布置制药厂房的立面有单层、多层或者单层与多层相结合的形式，主要根据生产工艺特点决定，另外也要满足建筑上采光、通风等各方面的要求。厂房立面应力求简洁、明快、大方，突出制药的特点。2.5.4 GMP对制药生产硬件的要求 （1）厂址选择 在条件可能的情况下，尽量选在周围环境较清洁和绿化较好的地区，并尽量远离铁路、公路、机场（尤其是防振要求高的洁净室），与交通干道之间的距离不宜
32、小于50m。不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。若条件不允许，必须位于工业污染或其它人为灰尘较严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。不论是新建或改建的洁净车间周围都要进行绿化，车间四周应设消防车道，厂区的路面尽量选用坚固、起尘较少的材料。 （2）工艺布置在不影响生产情况下，为了减少交叉污染和便于系统布置，尽量将洁净度要求相同的洁净室安排在一起。洁净室内只布置必要的工艺设备，容易产生灰尘和有害气体的工艺设备或辅机尽量布置在洁净室的外部。在同一洁净室内，尽量将洁净度要求高的工序布置在洁净气流首先到达的区域，容易产生污染的工序布置在靠近回、排风口的位置。 （3）建筑要
33、求 洁净室的位置要尽量设在人流少的地方，人流方向要由低洁净度的洁净室向高一级的洁净室过渡，在洁净室内一般采用上送下回方式。 上送上回方式虽然在某些空态测定中可能达到设计洁净度级别，但在动态时很不利于排除污染，所以是不宜推荐的方式，这是因为： a.上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相抵时，易使大微粒（主要是5m微粒）停留在某一空间区域，所以不利于排除尘粒和保证工作区工作风速（对于局部百级）； b.容易造成气流短路，使一部洁净气流和新风不能参与全室的作用，因而降低了洁净效果和卫生效果； c.容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点，在洁净走廊由于没有操作
34、点，如用上回则一般不存在这种危险，在其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，采用上送上回方式是可以允许的仅指30万级的低要求洁净室采用。 （4）洁净车间要求 洁净室与普通空调房间相比，单位面积建设费用和能耗要大得多，不应盲目提高洁净级别。 洁净厂房的建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。主体结构宜采用大空间及大跨度柱网，不宜采用内墙承重体系。洁净厂房围护结构的材料选型应满足保温、隔热、防火、防潮、少产尘等要求。洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备和装修水平相协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。厂房变形缝不宜穿越洁净区。送、回风管和其他管线暗敷时，应设置技术夹层、技术夹道或地沟等
35、。穿越楼层的竖向管线需暗敷时，宜设置技术竖井，其形式、尺寸和构造应满足风道、管线的安装、检修和防火要求。对兼有一般生产和洁净生产的综合性厂房，其平面布局和构造处理，应避免人流、物流运输及防火方面对洁净生产带来不利的影响。制剂车间的设计除满足车间设计一般原则外，重点是防止药品生产中人流、物流的交叉污染和混杂，还要符合下列基本要求：（1）人物流出人口分别设置，原辅料和成品的出入口分开，物料传递路线尽量短；人员和物料进入洁净室要有各自的净化用室和设施，如人员更衣、洗手、消毒，物料脱外包、清洁、灭菌等过程。（2）生产区要减少生产流程的迂回往返，尽量减少人员流动和动作。 （3）治净区内只设置必要的工艺设
36、备和设施，用于制造、贮存的区域不得作非该区域人员的通道。（4）输送人员和物料的电梯宜分开，电梯不宜设在洁净区内需要时应有气闸室或其他确保空气洁净度等级的措施。 （5）空气洁净度高的房间宜设在人员最少到达的地方，也就是在洁净室的最里面；空气洁净度相同的房间宜相对集中；不同空气洁净度房间之间相联系要有防止污染的措施如气闸室、空气吹淋室、传递窗等。 （6）尽量减少洁净区的建筑面积。（7）更衣室、浴室、厕所的设置不能对洁净室产生不良影响。（8）管道尽可能暗敷。（9）维修保养室不宜设在洁净室内。（10）设置安全出入口。 3 生产工艺论证3.1 概述口服液是将原材料用水或其他溶剂，采用适宜的方法提取，经浓
37、缩制成的内服液体剂型。大部分指的是中药口服液体制剂，是在中药汤剂、注射剂基础上发展起来的新剂型，将中药汤剂进一步精制、浓缩、灌封、灭菌而得到的。口服液最早是以保健品的一种形式出现于市场的，如西洋参口服液、太太口服液等；而最近，许多治疗性的口服液已在制剂中大量涌现，如柴胡口服液、玉屏风口服液、银黄口服液、抗病毒口服液、清热解毒口服液等。 口服液特点：1、能浸出原材料中的多种有效成分。2、吸收快，显效迅速。3、能大批量生产，免去临用煎药的麻烦，应用方便。4、服用量减小，便于携带、保存和服用。5、多在液体中加入了矫味剂，口感好，易为人们所接受。6、成品经灭菌处理，密封包装，质量稳定，不易变质。由于这
38、些优点，口服液适合工业化生产。有些品种可适于中医急症用药，如四逆汤口服液、银黄口服液，因此近几年来多将片剂、颗粒剂、丸剂、汤剂、中药合剂、注射剂等改制成口服液，使之成为药物制剂中发展较快的剂型之一。但是口服液的生产设备和工艺条件要求都较高，成本较昂贵。口服液的质量检查可按以下项目进行检查：外观检查（包括澄明度检查）、装置差异检查、卫生学检查、定性鉴别、有效成分含量的测定、相对密度测定等，这些项目的检查，基本上能有效地控制口服液的质量。3.1.1 生产工艺流程设计的重要性工艺流程设计是化工工艺设计的核心工艺流程设计和车间布置设计决定整个装置的基本面貌工艺流程设计与设备的设计选型与布置，工艺计算和
39、管路设计密切相关3.1.2 工艺流程设计的成果及任务工艺流程设计的任务（1）确定生产流程中各生产过程的具体内容、顺序和组合方式（2）绘制各设计阶段的工艺流程图工艺流程设计的成果工艺流程设计图用图解形式来表示整个生产工艺过程3.2 口服液生产工艺口服液的制作方法一般分为浸提、净化、浓缩、分装、灭菌等工艺过程。（1）浸提：将原材料洗净，加工成片、段或粗粉。一般是按汤剂的煎煮方法进行浸提，由于1次投料量较多，故煎煮时间每次为12h，取汁留渣，再进行煎煮，如此反复3次，合并汁液，滤过备用。（2）净化：为了减少口服液中的沉淀，需采用净化处理，过去多采用水提醇沉静化处理，目前采用酶处理法较好，可降低成本，
40、提高质量。（3）浓缩：滤过后的提取液再进行适当浓缩。其浓缩程度，一般以每日服用量在3060ml为宜。口服液可根据需要选择添加矫味剂和防腐剂。常用的矫味剂有蜂蜜、单糖浆、甘草酸和甜菊苷等；防腐剂有山梨酸、苯甲酸和丙酸等。（4）分装：在分装前，液体中加入了一定剂量的矫味剂、防腐剂，搅拌均匀后，可进行粗滤、精滤，装入无菌、洁净、干燥的指形管或适宜的容器中，密封。（5）灭菌：分装后，采用多种灭菌法（如煮沸法、蒸汽法、热压法等）进行灭菌。3.3 磷酸钠盐口服液生产工艺3.3.1 处方及处方分析磷酸钠盐口服液工艺处方表3-1磷酸钠盐口服液配方药材名称每1000 ml用量磷酸氢二钠（七水合物）#ag磷酸二氢
41、钠（一水合物）#b g苯甲酸钠1g糖精钠2g甘油10 ml柠檬香精5 ml纯化水加至1000 ml处方分析：主药是磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。苯甲酸钠是防腐剂，有防止变质发酸、延长保质期的效果。糖精钠是甜味剂，掩盖药物的咸、涩和苦味。甘油是助溶剂，帮助溶解苯甲酸钠，苯甲酸钠微溶于水。柠檬香精是芳香剂，在药剂中用以改善药剂的气味。3.3.2 磷酸钠盐口服液生产工艺流程图磷酸氢二钠、磷酸二氢钠苯甲酸钠、甘油糖精钠、柠檬香精一般生产区D万级洁净区质控点工 序物 料溶解液1溶解液2配制性状、检查、含量灌装封口过 滤贴 签装量封口外观全检外包装批号、日期、贴签平整、牢固成品入库包装数量包装质量质检点图3-1
42、 磷酸钠盐口服液生产工艺流程图3.4.工艺流程（1）使用50%处方量，温度为40的纯化水溶解磷酸氢二钠，搅拌溶解；（2）再加入磷酸二氢钠搅拌溶解（如温度低于30，可加入5%15%处方量的热水进行温度调节）；（3）量取处方量的甘油加入药液，搅拌均匀；（4）称取处方量的苯甲酸钠和糖精钠，用约5%处方量的纯化水溶解后加入上述药液，搅拌均匀；（5）加入处方量的柠檬香精，搅拌均匀后用纯化水定容至全量。注意事项：（1）根据理论的相对密度算出总重量，在制备时需称定每次加入水的重量，与原辅料总重量，来确定定容时需加入的水量。并与液位计进行比较。（2）溶解主药的水温需保持在3040之间。（3）需使用精确的称量仪
43、器进行称量，并排除可能引起偏差的因素。如称量苯甲酸钠和糖精钠需使用百分之一的天平在水平台面上进。（4）大量生产时需要分桶溶解，每桶加入的原辅料比例应保持与小试一致。3.5 储存25以下密闭保存，不必冷藏。有效期两年。4 物料衡算4.1 概述工艺设计中，物料衡算是在工艺流程确定后进行的。目的是根据原料和产品之间的定量转化关系，计算出原料的消耗量，各种中间产品、产品、副产品的产量，生产过程中各阶段的消耗量以及组成，进而进行热量衡算、其他工艺计算及设备计算打下基础。物料衡算是以质量守恒定律为基础对物料平衡进行计算。物料平衡是指“在单位时间内进入系统（体系）的全部物料质量必须离开该系统的全部物料质量再
44、加上损失掉的和累积起来的物料质量”。4.1.1 物料衡算的目的及意义物料衡算的目的： （1）了解原料与产品的定量关系，确定物料消耗以及系统平衡关系 （2）是能量衡算、设备工艺设计与选型，管道设计及所有工艺计算额基础 （3）确定各单元设备的物流量及其组成，能量负荷 （4）对生产工艺方案起检查作用，消除不合理损耗，改进工艺路线 物料衡算的意义 物料计算的基础是物料衡算，在实际生产过程中，物料衡算可以揭示物料的浪费和生产过程的反常现象，从而帮助找找出改进措施，提高成品率及减少副产品、杂质和三废排放量。4.1.2 物料衡算的依据和必要条件物料衡算的理论依据是质量守恒定律，即在一个孤立物系中，不论物质发
45、生任何变化，它的质量始终不变（不包括核反应，因为核反应能量变化非常大，此定律不适用）。根据质量守恒定律，对某一个体系，输入体系的物料量应等于输出物料量与体系内积累量的和。所以，物料衡算的基本关系式应该表不为；（1）物理过程 8式中 输人体系的总物料量； 输出体系的总物料量（包括物料损失） 物料征体系内的总积累量。对于稳态过程，物料在体系内积累量为零，上式可简化为 （2）化学过程如果体系内发生化学反应，则对任一个组分或任一元素做衡算时，要把反应消耗或生成的量考虑在内。即下式+=+ 8式中 输人体系的i组分的量； 输出体系的i组分的量； 体系内因化学反应而产生的量； 体系内固化学反应而消耗的量； 体系内i组分的积累量。 对于稳态过程，物料在体系内积累量为零，上式可简化为 8物料衡算的必要条件在生产工艺流程示意图上，只是定性地给出了物料的来龙去脉，所有设备的形状、大小、位差是按相对比例画出的，决定计算各生产步骤的物料衡算，使之不会遗漏也不会重复。因此，生产工艺流程示意图对物料衡算起着重要的指导作用。4.1.3 物料衡算的基准在物料、能量衡算过程
