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1、抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲的制备华南农业大学理学院12材料化学（2）班 xxx1实验目的1.1 了解安息香缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH至控制获得高产率的安息香。1.2 了解安息香氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析法监测反应的进程的实验方法。1.3 了解二苯乙二酮和尿素制备5,5-二苯乙内酰脲的方法和反应机理。1.4 熟练掌握回流，抽滤和重结晶等实验操作。2实验原理2.1 本实验以苯甲醛为起始原料，合成一种抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲，实验分为三步：（A）安息香的辅酶催化合成（B）安息香的氧化薄层层析法监测反应的进程（C）抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成
2、合成5,5-二苯基乙内酰脲的总反应式：2.2 安息香的辅酶催化合成本实验采用有生物活性的辅酶维生素B1(Thiamine)来代替剧毒的氰化物完成安息香缩合反应。反应时，维生素B1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位上的氢，在碱的作用下可生成碳负离子（a）。然后碳负离子（a）与苯甲醛作用生成中间体（b），（b）可以分离得到，经过异构化脱去质子得到中间体烯胺（c），（c）与另一分子苯甲醛作用得到安息香。2.3 安息香的氧化薄层层析法监测反应的进程有许多方法可以将安息香氧化成二苯基乙二酮，其中用硝酸氧化法较为简便。简单的薄层层析法虽然不能准确地说明反应混合物中各组分的含量，但是它却可以方便而又清楚地
3、告诉我们氧化反应的进程。在反应过程中，通过不断取样进行分析来监测反应的进程有着实际应用意义。如果反应进行时，不加以监测，为了反应安全，往往采取延长反应时间的办法，这不仅浪费了时间和能源，而且已经得到的产物往往还会进一步反应变化，使收率和产品纯度都较低。2.4 抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成二苯基乙二酮是一个不能烯醇化的-二酮，当用碱处理时发生了碳架的重排，得到二苯基乙醇酸。由于二苯基乙醇酸是这种类型重排中最早一个实例的产物，故此种类型的重排也称为二苯基乙醇酸重排。此反应是由羟基负离子向二苯基乙二酮分子中的一个羰基加成，形成活性中间体而开始的。此时另一羰基则是亲电中心，苯基带着一对电子进
4、行转移重排，而反应的动力是生成的羰基负离子的稳定性。生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合，生成5,5-二苯基乙内酰脲。5，5-二苯基乙内酰脲的钠盐(苯妥英钠，Dilantin)是一种抗痉挛药物，它可作用稳定癫痫病发作，但不能减少发作，静脉注射可控制严重癫痫发作，肌肉注射能放置神经外科手术时发病。注意：静脉注射速度太快会导致呼吸作用和心脏功能改变。产品为白色粉末，易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。在空气中渐渐吸收二氧化碳而洗出苯妥英。苯妥英熔点295298，不溶于水，无臭，味苦。3操作步骤（及装置）3.1 辅酶催化合成安息香3.1.1试剂仪器维生素B1，乙醇（95%），氢氧化钠，苯甲醛（新蒸），
5、精密pH试纸，回流装置（如图1）。图2 带有温度计及气体吸收装置的回流装置图1 回流装置3.1.2 实验操作称取维生素B1（盐酸硫胺素）3.6g，将其置于150mL圆底烧瓶中，加入12mL蒸馏水和30 mL乙醇（95%）,振摇使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却；在另外一个锥形瓶中加入10%的氢氧化钠溶液，也置于冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液滴加到盛有VB1的乙醇溶液中（保持低温以防VB1分解，使pH值在9.69.8，约需要12mL），此时溶液呈黄色，分批加入20mL新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝管，在8085的水浴中保温90min，冰浴冷却，析出白色晶
6、体，抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%乙醇重结晶，得到无色针状晶体。m.p 134136。3.2 二苯乙二酮的制备3.2.1试剂仪器硅胶G，羧甲基纤维素钠，粗品安息香（自制），冰醋酸，浓硝酸，氢氧化钠，二氯甲烷，碘，乙醇（95%），毛细管（点样），7.52.0cm的薄层板（每组6块），碘缸，展开缸，三颈瓶上装有冷凝管、温度计及气体吸收装置（如图2）。3.2.2实验操作本实验采用硅胶（GF254）作吸附剂，其中掺入0.5%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在7.52.5cm的洁净玻璃片上均匀地制成薄层硬板。于室温晾干后，在烘箱升温至110活化1h后，后置于干燥器中备用。在50mL三颈瓶上装有冷凝管、温度计及
7、气体吸收装置。将3.0g粗品安息香和15mL冰醋酸及7.5mL浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将反应混合物在水浴上加热至液体温度为8595，此后每隔1520min用毛细管取出少量反应液，在薄层板上点样23次，每次约数微升，放置一会儿，使醋酸和硝酸挥发，然后用二氯甲烷展开，在紫外灯下显色。如此不断地观察安息香是否已全部转化成二苯基乙二酮。当安息香已全部（或接近全部）转化成二苯基乙二酮后，将反应液冷却并加入120g冰水混合物。此时有黄色的二苯基乙二酮结晶析出。抽滤，并用少量冰水洗涤结晶固体，抽干后用75%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色晶体。m.p 95。3.3 5,5-二苯乙内酰脲的制备3.
8、3.1 试剂仪器二苯乙二酮，尿素，95%乙醇，30%氢氧化钠溶液，10%盐酸，丙酮；反应装置（圆底烧瓶、冷凝管，如图1），加热装置，抽滤装置3.3.2 实验操作在50mL圆底烧瓶中加入1g（0.0048mol）二苯基乙二酮、0.5g（0.0086mol）尿素、15mL95%乙醇和3mL30%氢氧化钠水溶液，水浴加热回流1.5小时。水浴冷却，将反应混合物倒入盛有25mL水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加10%盐酸，用pH试纸测定直至pH=56为止。抽滤，收集固体为二苯基乙内酰脲粗产品，用20mL水洗一次。用95%乙醇重结晶，加活性炭脱色，晾干，称量，计算产率。4. 结果与讨论表1 各步
9、反应的收率实验步骤第一步第二步第三步实际产量（g）2.742.840.26理论产量（g）20.782.981.18收率（%）13.1995.3022.03表2薄层色谱展开后数据记录及Rf值反应时间（min）Xa (cm)Xb (cm)Y (cm)RfaRfb202.53.95.50.450.71352.64.35.70.460.75522.43.95.30.450.74711.73.15.10.330.61902.13.95.70.370.68产物产物产物反应物反应物反应物图3 反应进程中的薄层层析图4.1 辅酶催化合成安息香（1）制备安息香的实验中，所用的原料和仪器均有冰浴冷却，往盛有VB1
10、的乙醇溶液中慢慢边摇边滴入10%氢氧化钠溶液后，溶液呈现黄色，再分批加入20mL新蒸苯甲醛之后，呈淡黄色。加完苯甲醛的溶液没有变成棕色，且pH=910，保证了酶的活性以及后续反应所需的弱碱条件。（2）反应液在8085水浴加热中保持微沸90min，冰浴冷却后有晶体洗出，呈淡黄色浑浊。经过抽滤，冰水洗涤以及95%乙醇重结晶之后，干燥后得到2.74g无色的针状晶体，产品性状符合要求。（3）重结晶时用了约10ml的95%乙醇，尽可能减少重结晶的损失。但可能因为粗产品抽滤时，冷却不足晶体过细或过多的冰水洗涤使产品损失较多；也可能因为VB1的活性受到pH、温度或反应时间等的条件影响，制备安息香的产率较低。
11、（4）如图4为安息香的红外光谱图，在3400 cm-1有尖强峰，分析为羟基；根据在3000 cm-1、1650cm-1、1500cm-1的多个峰的吸收，分析有芳环的存在；在1700 cm-1有尖强峰，分析为酮羰基；在725cm-1的吸收分析为一取代苯的特征。百分透射率T（%）/cm-1图4 安息香的红外光谱图4.2 二苯乙二酮的制备（1）制备二苯乙二酮的实验中，反应物混合液在8595的水浴中加热了90min，期间，每隔1520min用薄层层析法监测反应的进程。如图3所示，反应物随时间越来越少，生成物随时间越来越多，到90min时，反应物只剩很小的一个点，产物有很大的一个斑点。说明，薄层层析法有
12、效地监测了随着反应时间，反应物大部分反应生成了产物。（2）加热结束之后，经过冷却，加入120g冰水混合物，有黄色晶体析出，抽滤冰水洗涤以及75%乙醇重结晶，干燥后得到2.84g浅黄色针状晶体，产品性状符合要求。（3）使用薄层层析法监测反应进程时，如表2所示，各次监测的Rf值均在0.050.85之间，分离的程度是合理的。但是如图3所示，得到的层析板上的斑点，有些有拖尾的现象，没有很好地分离，这是由于样品量太多造成的。此外，得到的斑点均有偏向一边的倾向，可能是由于放入展开瓶时不能平衡放入，碰到瓶壁的展开剂等原因造成的。（4）反应物反应充分，晶体冷却充分，重结晶所用乙醇的量较合理，所以所制备的二苯乙
13、二酮晶型较好，且产量较高。（5）如图5为二苯乙二酮的红外光谱图。根据在3100 cm-1、1675cm-1、1550cm-1、1450 cm-1的多个峰的吸收，分析有芳环的存在；在1700 cm-1有尖强峰，分析为酮羰基；在770cm-1、750 cm-1的吸收，分析为一取代苯的特征。百分透射率T（%）/cm-1图5 二苯乙二酮的红外光谱图4.3 5,5-二苯乙内酰脲的制备（1）制备5,5-二苯乙内酰脲实验中，往二苯乙二酮、尿素的乙醇混合溶液中，冰水浴中慢慢加入3mL30%NaOH溶液后，出现黄白色浑浊，没有出现严重的变色。90水浴加热后，开始时出现黑色沉淀，后来溶解，溶液呈棕黄色微沸状态。（
14、2）加热90min后，反应混合物倒入盛有25mL水的烧杯中，抽滤后得到黄色滤液，滤液中滴加10%HCl至pH=5，滴加过程中出现肉色浑浊，抽滤之后得到肉色的粗产品。粗产品经过20mL水洗涤，95%乙醇重结晶（加入活性炭脱色），干燥后得到0.26g淡黄白色的晶体。（3）向滤液中加入10%HCl时，加入过快，可能导致酸性过大，使得产量下降。重结晶时，析出晶体时加入了少量水，但所用乙醇较多依然是导致产量较低的原因之一。（4）由于重结晶时，活性炭加入不足或吸附时间不够充分，脱色不够完全，产品性状未能很好地符合要求。（5）如图6为5,5-二苯乙内酰脲的红外光谱图。在3600 cm-1的吸收峰分析为羟基，根据在3250 cm-1、1450cm-1的多个峰的吸收，分析有芳环的存在；在1750cm-1有尖强峰，分析为酮羰基；在1350 cm-1的吸收分析为有氨基；在770cm-1750 cm-1的吸收，分析为一取代苯的特征。百分透射率T（%）/cm-1图6 5,5-二苯乙内酰脲的红外光谱图5. 参考文献1张淑婷，董先明，杨卓鸿编写.有机化学实验.2012.130-136
