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1、维生素B12缺乏与亚急性联合变性,Case report：male，48y,2012-1-19至2012-2-24 因“双下肢麻木10年，加重伴乏力，排尿困难2天”入住奉化市人民医院。查体：四肢肌力5级，双侧臀部、腹股沟以下针刺觉、振动觉减退，腹壁反射消失，双侧巴氏征阴性。双侧跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性。检验：维生素B12：162.0pg/ml，叶酸：3.78ng/ml，脑脊液：白细胞：3个/ul，蛋白定量：1357mg/L。检查：颈椎、胸椎、腰椎MRI及增强未见异常。肌电图：双侧胫神经、腓浅神经、腓肠神经损害。诊断为吉兰-巴雷综合征，予丙球针（2012-2-5）、激素及营养神经治疗
2、。2012-2-24 出院情况：可在人搀扶下站立。双上肢肌力5级，双下肢近端肌力5-级，远端肌力4级，双侧小腿中段以下针刺觉、振动觉、位置觉减退，下腹壁反射消失，中上腹壁反射存在，双侧膝反射消失，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射（+），双侧巴氏征（-），腓肠肌压痛（+），双侧克氏征（+）。复查腰穿（2013-2-21）：常规、生化正常。带药：维生素B1片、叶酸片、甲钴胺片、泼尼松片。出院后第二个月开始慢慢恢复。好了2个月，双下肢乏力又逐渐加重。,2012-8-17 至2012-8-27 因“双下肢乏力伴麻木半年”入住李惠利医院。查体：双下肢肌力4级，四肢末端针刺觉减退，深感觉减退，双下肢腱反射（
3、-），双侧巴氏征（-），克氏征（-）。检验：脑脊液常规、生化、IgG基本正常。检查：头颅MRI增强：双侧额顶叶白质、基底节、右侧小脑半球、脑桥散在多发病灶，考虑陈旧性脱髓鞘性改变。肌电图：右正中感觉神经波幅低，双侧腓浅神经、腓肠神经波形未引出，右胫运动神经远端潜伏期延长，双胫神经F反射潜伏期明显延长，以左侧为甚。诊断:亚急性联合变性，慢性吉兰-巴雷综合征。入院后予激素、神经节苷酯针及维生素等治疗。2012-8-27 出院情况：患者自觉无明显好转。查体基本同前。带药：甲钴胺胶囊、维生素B1、叶酸片、神经节苷酯针。,2013-5-9-2013-5-17以“双下肢无力伴四肢麻木16月，加重1月”入住
4、我院。既往有“慢性浅表性胃炎”病史。追问病史：有长期素食史。查体：双下肢肌力4级，双下肢针刺觉、触觉减退，振动觉、位置觉减退，双上肢远端针刺觉、触觉减退，Romberg征阳性。双下肢腱反射消失，双侧Babinski征阳性，双侧Chaddock征阳性。检验:血常规、生化、甲状腺常规、肿标等常规检查未见异常。脑脊液：未见异常（蛋白含量：0.27g/L）。检查：4-11 华山医院：胸椎、腰椎MRI增强未见异常。患者未做头颅及颈椎MRI。2013-5-16 肌电图：多发性对称性周围神经伴根性损害，累及运动感觉，轴索损害，双下肢明显。VEP正常，SEP：双下肢异常。,定位：脊髓后索、皮质脊髓束、周围神经
5、定性：营养代谢性（VB12缺乏）诊断：亚急性联合变性是否合并免疫性？,你是素食主义者吗？,总体来说，有三种素食主义类型：1、纯素食者：是所有素食者中最严格的一种。不仅严格忌肉类，而且来自动物的如鸡蛋、牛奶及奶制品也严格禁止。2、乳品素食者：接受牛奶和奶制品，以及所有蔬菜类。3、乳蛋素食者：接受奶制品、鸡蛋，以及所有蔬菜类。素食者-维生素B12缺乏的高危人群 植物性食物（除外大豆以及一些草药）基本上不含维生素B12。,VB12,VB12生理,VB12来源：动物性食品（肉鱼蛋奶）VB12吸收转运：胃酸 唾液壁细胞（R蛋白）内因子 回肠 钴胺转运蛋白（TC I,II and III）组织细胞,VB1
6、2生理,VB12存在肠肝循环 每日需要量 成人大约1-2mg/d 80%储存于肝脏，总量约2-5mg。,VB12细胞内生理,胞浆：甲钴胺（MeCbl），MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸转变为蛋氨酸 线粒体：腺苷钴胺（AdoCbl），MUT的辅酶，催化甲基丙二酸CoA转变为琥珀酰CoA,胞浆内-甲钴胺(MeCbl)生理病理,单磷酸脱氧尿苷,d-UMP,（d-TMP）,二氢叶酸,转甲基作用,乙酰胆碱,卵磷脂,DNA,单磷酸胸苷,N5，N10-亚甲基四氢叶酸,四氢叶酸（THF）,N5-甲基四氢叶酸,蛋氨酸合成酶,同型半胱氨酸,蛋氨酸,S-腺苷同型半胱氨酸,S-腺苷蛋氨酸,甲钴胺,氨基乙醇,胆碱,1.核
7、酸、蛋白质的合成,2.磷脂的合成,蛋氨酸循环 叶酸循环,甲基化重要生理活性物质合成必需 核酸 髓鞘磷脂 神经递质 儿茶酚胺,由尿排出,掺入髓鞘，构成异常奇数碳脂肪酸,甲基丙二酸,腺苷钴胺,羧化,脱髓鞘,线粒体内腺苷钴胺(AdoCbl)生理病理,VB12缺乏-病因,VB12缺乏传统观点,很少见主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性易于诊断,国外VB12缺乏现状,Framingham社区老人 12%a英国Banbury社区老人 13%b荷兰住院老年病人 30%40%c以色列 居家老人 12.6%d 住院老人 15%e,Lindenbaum J,Rosenberg IH,Wilson PWF,et al.P
8、revalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ.Am J Clin Nutr,1994,60:2.van Asselt DZ,Blom HJ,Zuiderent R,et al.Clinical significance of low cobalamin levels in older hospital patientsJ.Neth J Med,2000,57:41.Figlin E,Chetrit A,Shahar A,er al.High prevalences of vitamin B12 a
9、nd folic acid deficiency in elderly subjects in Israel.Br J Haematol,2003,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,et al.High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12 concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospitalJ.J Nutr Health Aging,2001,5:124.Gupta AK,Damji A,Uppaluri
10、 A.Vitamin B12 deficiency.Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ.Can Fam Physician,2004,50:743.,国内VB12缺乏患病率,不同年龄人群VB12缺乏患病率,VB12缺乏不同阶段检测,HoloTC：全转运谷氨酸素MMA：甲基丙二酸,VB12缺乏与亚急性联合变性,亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD），是由于维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍导致体内含量不足而引起的中枢和周围神经系统变性的疾病。病变主要累及脊髓后索、侧索及周
11、围神经等，临床表现为双下肢深感觉缺失、感觉性共济失调、痉挛性瘫痪及周围性神经病变等，常伴有贫血的临床征象。,SCD-发病机制,经典理论认为：维生素B12缺乏-辅酶活性下降-髓鞘结构完整性改变，其中维生素B12缺乏所致的蛋氨酸合成酶功能障碍被认为是SCD发病机制的关键1。然而业已证实：SCD病理学严重程度与组织液或脊髓中甲基丙二酸和同型半胱氨酸的进行性增加不一致，研究者推测维生素B12缺乏导致的脊髓细胞因子和生长因子失衡可能是SCD发病机制中的关键1-2。,1Scalabrino G.Cobalamin(vitamin B12)in subacute combined degeneration
12、and beyond:traditional interpretations and novel theories.Exp Neurol,2005,192:463-479.2 Scalabrino G.The multi-faceted basis of vitamin B12(cobalamin)neurotrophismin in adult central nervous system:Lessons learned from its deficiency.Prog Neurobiol,2009,88:203-220.,SCD-病理改变,中枢神经病理改变1-2：脊髓侧索及后索弥漫不均匀的
13、海绵状空泡形成，脑白质病变较少见。大直纤维首先被累及，并且髓鞘比轴索病变更重。组织病理学没有发现炎症反应，从性质来讲SCD既不是变性疾病，也不是炎性疾病，严格来讲，SCD应该是一种没有显著髓鞘丢失或局部髓鞘再生的单纯髓鞘溶解性疾病(髓鞘及间质水肿)。另外，反应性星形胶质增生，但是少突胶质细胞正常。,1 Lee WJ,Hsu HY,Wang PY.Reversible myelopathy on magnetic resonance imaging due to cobalamin deficiency.J Chin Med Assoc,2008,71:368-372.2 Scalabrino
14、G.Cobalamin(vitamin B12)in subacute combined degeneration and beyond:traditional interpretations and novel theories.Exp Neurol,2005,192:463-479.,SCD-病理改变,周围神经病理改变3：背根神经节、脊髓腹侧及背侧神经根髓鞘及间质水肿，没有征象表明脱髓鞘及髓鞘再生。,3Scalabrino G.The multi-faceted basis of vitamin B12(cobalamin)neurotrophismin in adult central
15、nervous system:Lessons learned from its deficiency.Prog Neurobiol,2009,88:203-220.,SCD-临床表现,临床症状,巨细胞低色素性贫血,运动感觉障碍,精神症状,膀胱括约肌功能障碍,苍白、倦怠、腹泻、舌炎,踩棉花感四肢末端持续、对称感觉异常双下肢无力双下肢不全性硬瘫周围神经损害较重时为软瘫,易激惹、抑郁、幻觉、精神混乱,其他症状：Lhermitte征、视神经病变等,SCD-辅助检查,周围血象及骨髓涂片检查：提示巨细胞低色素性贫血，血网织红细胞减少血清抗内因子抗体有助诊断。,恶性贫血,正常,SCD-辅助检查,血清VB12
16、含量减低，正常值为110-660pmol/L（140-900g/L）,低于100g/L考虑诊断维生素B12缺乏症。注射VB12 100g/d，10日后出现显著的网织红细胞增多，有助于SCD临床诊断。,SCD-辅助检查,同型半胱氨酸(HCY)和甲基丙二酸(MMA)水平增加是维生素B12缺乏的早期标志物，甚至在血液学征象出现前即有变化。全转运谷氨酸素(Holotranscobalamin，HoloTC)是维生素B12缺乏的最早的参数，HoloTC降低加上MMA浓度的增加预示代谢中的维生素B12缺乏。,SCD-辅助检查,胃液分析：多数病人注射组胺作胃液分析，发现抗组胺性胃酸缺乏，少数病人胃液仍有游离
17、胃酸。脑脊液检查：多正常，少数病例可有轻度蛋白升高。,MRI：脊髓病变部位呈条形点片状病灶，T1WI低信号，T2WI高信号，多数有强化。病变多位于后索，后、侧索同时受累者相对少见，一般无单纯侧索受累。典型病例呈“反兔儿征”或“倒V征”。,电生理：SCD患者肌电图、体感诱发电位、运动诱发电位和视觉诱发电位异常率较高，可在临床症状出现前或在SCD早期出现，对SCD诊断具有极高的敏感性。缺乏特异性。,VB12缺乏患者电生理检查,SCD-诊断,根据中年以后缓慢隐匿起病，亚急性或慢性病程，脊髓后索、锥体束及周围神经合并受损表现，血清维生素B12减少，维生素B12治疗后神经症状改善可确诊。,SCD-鉴别诊
18、断,铜缺乏性脊髓病（Copper Deficiency Myelopathy，CDM）：2001年Schleper等首次报道，其临床表现与维生素B12缺乏性亚急性联合变性十分相似。实验室检查主要特点为血清铜、铜蓝蛋白降低，可伴有贫血及粒细胞减少。脊髓MRI颈胸髓后索T2高信号。补铜治疗后症状可能有部分改善，预防性补铜无效1-2。,1 Schleper B,Stuerenburg HJ.J Neurol.2001 Aug;248(8):705-6.2张颖冬,梁秀龄.获得性铜缺乏性脊髓病研究进展.中华神经科杂志.2011,44(6):430-432,铜缺乏性脊髓病-patient 1,72y,ma
19、le,共济失调性步态8月。查体：双下肢僵硬，腱反射亢进，踝阵挛，病理征阳性，双足和双手针刺觉、触觉减退，下肢振动觉减退。血清铜水平：18ug/dl75-140ug/dl，血清铜兰蛋白：7mg/dl22.9-43.1mg/dl。口服铜剂补充治疗无效。,Arch Neurol.2004;61(5):762-766,铜缺乏性脊髓病-patient 2,49y,female,行走困难、双下肢僵硬18月。查体：双手肌肉轻度萎缩，腱反射亢进，踝阵挛，病理征阳性，双下肢针刺觉、触觉、振动觉、位置觉均减退。Romberg征阳性。血清铜水平：11ug/dl75-140ug/dl，血清铜兰蛋白：1.6mg/dl2
20、2.9-43.1mg/dl，口服补充铜治疗无效，疾病继续进展。,Arch Neurol.2004;61(5):762-766,SCD-鉴别诊断,脊髓压迫症视神经脊髓炎周围神经病脊髓痨,SCD-治疗,病因治疗药物治疗康复治疗,SCD-药物治疗,一经确诊或拟诊本病，应立即给予大剂量维生素B12治疗，否则会发生不可逆性神经损伤，常用剂量为维生素B12 500-1000g/d，肌肉注射，连续2-4周；然后相同剂量，每周2-3次；2-3个月后改为维生素B12 500g口服，2次/日，总疗程6个月。维生素B12吸收障碍者需终生用药，合用维生素B1和维生素B6等效果更佳；无须加大维生素B12剂量，因并不能加
21、快神经恢复。贫血患者用铁剂，如硫酸亚铁0.3-0.6g口服，3次/日；或10%枸橼酸铁胺溶液10ml口服，3次/日；有恶性贫血者，建议叶酸每次5-10mg与维生素B12共同使用，3次/日。不宜单独应用叶酸，否则会导致精神症状加重。胃液中缺乏游离胃酸的萎缩性胃炎患者，可服用胃蛋白酶合剂或饭前服稀盐酸合剂10ml，3次/日。减少因胃酸缺乏引起消化道症状，控制腹泻可选用适当抗生素及思密达等。,Patient-1,Case Reports in Neurological Medicine,2013.,Patient-2,Case Reports in Neurological Medicine,201
22、3.,Patient-3,Case Reports in Neurological Medicine,2013.,Patient-4,NEUROLOGY,2004.,Patient-5,J Chin Med Assoc,2008.,SCD-预后,早期诊断并及时治疗是改善本病预后的关键，如能在起病3个月内积极治疗，多数可完全恢复；若充分治疗6个月至1年仍有神经功能障碍，则难以恢复。不经治疗,神经系统症状会持续加重，甚至可能死亡。,附：亚急性联合变性-临床路径（2010）,维生素B12治疗：早期大剂量维生素B12治疗。甲钴胺5001000g，每日或隔日肌肉注射一次，根据病情和维生素B12浓度在15
23、日或1个月后改250g 每日或隔日肌肉注射一次，连续30天。后续口服小剂量维持一般不小于1年，甚至终身服药。叶酸治疗：叶酸缺乏患者予以叶酸，每日口服5mg，但不宜单独使用，以免病情加重。铁剂治疗：血红细胞逐步增长患者可予以硫酸亚铁。,附：亚急性联合变性-临床路径（2010）,实验室检查：全血细胞计数减少，平均红细胞体积增大、平均血红蛋白含量增高。血清维生素B12和/或叶酸水平多数降低，脑脊液蛋白轻度增高/正常。脊髓MRI检查：颈胸段脊髓后索长条状T1长T2异常信号，增强扫描无强化。慢性阶段MRI表现可正常。骨髓穿刺检查（贫血患者）：网织红细胞增多。,思考,治疗维生素B12缺乏性疾病，甲钴胺与腺苷钴胺是否需要同时用？,THANK YOU!,
