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1、PAH Where do we stand in 2015?,第5届肺高压国际研讨会:PH进展的影响因素,在适当的遗传背景下，基因表型与病理生理学损伤的相互作用，可能放大PH的严重程度，通常伴随着更深层次的重塑和更糟糕的临床预后,Tuder RM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D4-12.,时间,肺血管功能异常的严重程度,遗传非易感性,病毒炎症缺氧药物/毒素等,遗传易感性,表型改变,第5届肺高压国际研讨会:PH的改良分类法,1.肺动脉高压1.1 特发性PAH1.2 遗传性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK3
2、1.2.3 未知1.3 药物和毒素诱导的1.4 相关因素的1.4.1 结缔组织疾病1.4.2 HIV感染1.4.3 门脉高压1.4.4 先天性心脏病1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉阻塞性疾病和或肺毛细血管瘤 1 新生儿持续性PH(PPHN)2.LHD导致的PH2.1 左室收缩功能异常2.2 左室舒张功能异常2.3 瓣膜病2.4 先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻,3.肺病和或缺氧导致的PH 3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 发育不良性肺病4.CTEPH5.多因素机制不明的PH
3、 5.1 血液病：慢性溶血性贫血,骨髓增生性疾病,脾切除 5.2 系统性疾病:结节病,肺组织细胞病,淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病:糖原储积症,戈谢病,甲状腺疾病 5.4 其他:肿瘤压迫,纤维素性纵膈炎,慢性肾衰,节段性PH,Simonneau G,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41.,COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;LHD:左心疾病;LV:左心室,第5届肺高压国际研讨会:PAH-CHD的最新临床分类,Simonneau G,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D34-41.,*可以通过手术或血
4、管介入术矫正。CHD:先天性心脏病;IPAH:特发性PAH;PVR:肺血管阻力,第5届肺高压国际研讨会:PAH的血流动力学定义,PAWP 15 mmHg,平均PAP 25 mmHg,PVR 3 Wood units,PAP:肺动脉高压;PAWP:肺动脉楔压;PVR:肺血管阻力,PH的定义,PAH的定义,平均PAP 25 mmHg,Hoeper MM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50.,是,是,第5届肺高压国际研讨会:PAH的诊断,Hoeper MM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50.,症状，体征，提示肺高压
5、的病史,考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）,超声心动图符合肺高压表现?,不太可能是PH,病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT,考虑其他原因或复查,确诊心脏或肺部疾病?,没有严重PH/RV功能障碍的征象,有严重PH/RV功能障碍的征象,V/Q扫描不符合（unmatched）灌注缺损?,治疗潜在疾病,转诊给肺高压专家中心,可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA(PEA专家中心),RHCmPAP 25 mmHg,PAWP 15 mmHg,PVR 3 Wood units,可能是PAH特殊诊断学检查,考虑其他原因,否,是,否,CTEPH
6、:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V/Q:通气/灌注比,第5届肺高压国际研讨会：PAH 筛选建议,Adapted from Hoeper MM,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D42-50.*Coghlan JG,et al.Ann Rheum Dis 2013;73:1340-9.,CTD:结缔组织疾病;DLCO:一氧化氮弥散度;RHC:右心导管;SSc:系统性硬
7、化症,第5届肺高压国际研讨会：提高治疗目标的标准,单个参数并不是可靠的预后指标，需综合考虑多个指标，方可准确预测远期结果,6MWD:六分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;CMR:心脏核磁共振;CPET:心肺运动功能检查;EqCO2:CO2通气当量;FC功能分级;RAP:右房压力;RV:右室;VO2:耗氧量,第5届肺高压国际研讨会:临床实践中使用的变量,建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标,Adapted from McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D73-81.,表中显
8、示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).,第5届肺高压国际研讨会:临床实践中使用的变量,Adapted from McLaughlin VV,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D73-81.,建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标,表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).,第5届肺高压国际研讨会:终点分类（根据证据水平）,证据,Gali N,et a
9、l.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.,全因死亡和患病率及死亡率终点,6MWD的改变不作为已经得到验证的替代指标，可以分类为3级或4级,6MWD:6分钟步行距离,第5届肺高压国际研讨会:循证医学的治疗原则一般措施和支持疗法,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.,在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种(I-C),一般措施和支持疗法,口服抗凝剂:IPAH,遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH(IIa-C)APAH
10、(IIb-C)利尿剂(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C),专科转诊(I-C),急性血管反应性试验(对于IPAH为I-C级)(对于APAH为IIb-C级),开始使用获得批准的PAH用药,血管反应性阴性,FC I-IIICCB(I-C),持续阳性(FC I-II),持续使用CCB,否,血管反应性阳性,是,APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功能分级;IPAH:特发性PAH,获得批准的PAH治疗方法,波生坦(Tracleer)2001 美国2002 欧洲,依前列醇i.v.(Flolan)1995 美国2001 欧洲,曲前列尼尔 i.v.或 s.c.(Remodulin)2
11、002 美国2005 欧洲,2013Macitentan(Opsumit)曲前列尼尔口服制剂(Orenitram)美国Riociguat(Adempas),伊洛前列素吸入剂(Ventavis)2004 美国2003 欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)仅在新西兰获得批准,2009曲前列尼尔吸入剂(Tyvaso)他达拉非(Adcirca),西地那非(Revatio)2005,贝前列素(Careload)2007,安立生坦(Letairis 美国;Volibris 欧洲/加拿大)2007 美国2008 欧洲,依前列醇i.v.(Veletri 美国和欧洲;Caripul 加拿大和意大利;依前列
12、醇ACT 日本)2012 美国,瑞士*&加拿大2013 日本,药物治疗进展,Adapted from Humbert M,et al.N Engl J Med 2004;351:1425-36.,Prostacyclin receptor agonists 前列腺素受体激动剂,Pre-pro-ET pro-ET,ET-1,VasoconstrictionProliferation 血管收缩增殖,ETA,ETB,Endothelin receptorantagonists(ERA)ET受体拮抗剂,L-精氨酸L-瓜氨酸,Vasodilation Anti-proliferation 血管扩张抗增殖
13、,cGMP,Phosphodiesterase 5 inhibitors(PDE-5i)磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i),VasodilationAnti-proliferation血管扩张抗增殖,cAMP,PGI2,NO,Endothelin(ET)pathway内皮缩血管肽（ET）,Prostacyclin(PGI2)pathway前列环素（PGI2）,Nitric oxide(NO)-cGMP pathwayNO-cGMP,花生四烯酸前列环素PGI2,sGC,GMP,+,+,sGC 刺激物,sGC:可溶性鸟苷酸环化酶;cAMP:环腺苷酸;cGMP:环鸟苷酸,IP 受体,马西替坦,利奥西胍
14、,Selexipag,药物治疗进展,RiociguatPATENT-1；CHEST-1,New Engl Med 2013；369（4）：330 340New Engl Med 2013；369（4）：319 329,Macitentan(马西替坦),阻断ER作用比波生坦强10倍，时间长2倍,优化物理化学性质,促进渗入组织,对比波生坦，临床活体疗效更好,对胆盐排出泵无阻断作用,Bolli M,et al.J Med Chem 2012;55:7849-61.Iglarz M,et al.J Pharmacol Exp Ther 2008;327:736-45.3.Gatfield J,et a
15、l.PloS One 2012;7(10):e47662.4.Iglarz M,et al.Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A6445.5.Iglarz M,et al.Eur Respir J 2012;40:Suppl.56:717s.6.Treiber A,et al.J Pharmacol Exp Ther 2014;350:130-43.7.Bruderer S,et al.AAPS J 2012;14:68-78.8.Dingemanse J,et al.Expert Opin Drug Saf 2014;13:391-405.,Maciten
16、tanSERAPHIN研究:以患病/死亡事件为一级联合终点,Pulido T,et al.N Engl J Med 2013;369:809-18.,6MWD:分钟步行距离;ERA:内皮素受体拮抗剂;FC:功能分级;PDE-5:磷酸二酯酶-5,或,或,或,242 2081871711559141 马西替坦 10 mg250 1881601351226423 安慰剂,治疗时间（月）,马西替坦 10 mg,安慰剂,病危患者,Patients without an event(%),服用马西替坦，患病率/死亡率（联合终点）降低45%（危险率0.55;p 0.001）,MacitentanSERAPH
17、IN研究:以患病/死亡事件为一级联合终点,Macitentan SERAPHIN研究二级联合终点：PAH/HPAH住院治疗致死,Pulido T,et al.N Engl J Med 2013;369:809-18.,服用马西替坦，PAH/HPAH住院治疗死亡率的风险降低50%（联合终点）（危险率 0.50;p 0.001）,病危患者,Selexipag：GRIPHON,治疗17周，PVR降低30.3%，6MWD增加24.2m,Eur Respir J 2012;40:874880,第5届肺高压国际研讨会：循证医学的治疗原则 获得批准的初始 PAH治疗药物,*证据级别基于研究中绝大多数患者的功
18、能分级(FC)获得批准的仅有:FDA批准(macitentan,riociguat,曲前列尼尔吸入剂);新西兰批准(伊洛前列素i.v.);日本和南韩(贝前列素)EMA的CHMP审批获得正面意见*,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol 2013;62:D60-72.,第5届肺高压国际研讨会：循证医学的治疗原则 联合治疗和干预措施,BAS:球囊房间隔造口术;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,结语,已经提出了最新的肺高压临床分类，现在既适合成人也适合儿童患者新的PAH的血流动力学定义，现在包括PVR在内已经提出了新的筛查SSc患者的推荐意见，包括使用两个步骤的DETECT筛选原则已经更新了治疗目标，还需要分析多个目标，以便与前面强调的长期结局联系起来提供了最新的治疗原则：1.强调了以RCT患病率和死亡率作为一级终点评估的药物，或证明可降低全因死亡率的药物；2.单一疗法不见效的患者建议采用序贯联合治疗,PVR:肺血管阻力;RCT:随机对照试验;SSc:系统性硬化症,感 谢 聆 听!,
