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1、流行病学研究方法,现况调查 描述流行病学 监测 观察法 生态学研究 筛检 分析流行病学 病例对照研究 研究方法 队列研究 临床试验 实验法 实验流行病学 现场试验 社区干预 数理法 理论流行病学,第一节 概述,队列（Cohort)指一定时期内具有共同经历或共同状态的一群人。例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。固定(静态)队列动态队列,一、基本原理,队列研究是将人群是否暴露于某因素分为暴露组和非暴露组（或暴露程度不同的亚组）随访观察一定时间后，比较两组（或多组）间结局的差异（一般指发病率或死亡率）。从而判断该因素与结局之间有无关联及关联大小的一种观察性研究方法。,问题
2、:什么是暴露？,暴露(exposure)：指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。危险因素（risk factor）：泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。保护因素,研究对象,发病,不发病,不发病,发病,队列研究原理示意图,a/(a+b),c/(c+d),a,b,c,d,暴露,结局,人数,比较,调查方向：前瞻性收集资料,特点,属于观察法设立对照组从因到果可以直接计算发病（生）率能确证因果关系,二、研究目的,检验病因假设评价措施效果 新药上市后监测（治疗效果和不良反应）研究疾病自然史,三、研究类型,前瞻性队
3、列研究(Prospective cohort study)历史性队列研究(Historical cohort study)也称为回顾性队列研究(retrospective cohort study)双向性队列研究(Ambispective cohort study),现在,将来,过去,非暴露,因素,暴露,结局,因素,暴露,非暴露,结局,前瞻性队列,历史性队列,双向性队列,前瞻性和历史性队列举例,在2012年选择当时 的暴露和非暴露组,在2012年选择1950年时的暴露和非暴露组,随访,2012要求的年限,回顾追踪,19502012年,1950年,2012年,历史性队列研究,在暴露与疾病或死亡均
4、已发生的情况下，通过查阅已有的记录，从过去某一时间开始，将观察对象分为暴露组和非暴露组，回顾性随访各种疾病或死亡资料，分析暴露与疾病或死亡之间的联系。,前瞻性和历史性队列研究的比较,前瞻性队列研究 历史性队列研究 耗时较长 耗时较短 对目前暴露的评价 对过去暴露的评价 可收集个体特征和暴露的详细资料 很少有个体特征和暴露的详细资料可作不同暴露水平的两(多)组的比较 常无正式对照组，多与一般人群比较 可控制混杂因素 混杂因素较难控制 暴露的确定在疾病之前 暴露和疾病都早已记录在案,第二节 研究设计与实施,选题确定研究因素确定研究结局选择研究现场研究对象确定样本量资料收集与随防质量控制,确定研究因
5、素和结局,文献资料（描述性研究和病例对照研究）个人既往研究结果 暴露因素 发病或死亡 结局 血清学指标 分子生物学标识物等,性质 定性(quality)定量(quantity)方法 访谈 实验室 检查 查阅记录测量 统一标准,一次研究可有多个结局,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,暴露和结局的测量 采用国际或国内通用的标准,研究现场,人口稳定且具有代表性能够提供足够数量的研究对象暴露率或发病率比较高社会经济条件和卫生条件较好领导重视、群众支持,研究对象的选择,问题:研究人群的条件?排除不能患研究疾病的个体排除已患研究疾病的个体可能但尚未患研究疾病的个体,暴露组(exposure populat
6、ion)：包括不同暴露水平的亚组。对照组(control population)：根据研究目的和研究条件选择不同的对照人群。可比性,暴露组的选择,职业人群：如石棉作业工人等特殊暴露人群：如接受放射线治疗的人一般人群：Framingham研究有组织的人群：如医学会会员、工会会员等,对照组的选择,内对照：与暴露组来自同一人群外对照：与暴露组来自不同人群总人口对照：全人口为对照。如全国或某省/市、县的统计资料多重对照：同时选用上述两种或以上的对照,样本含量的估计,计算样本量时需考虑的问题抽样方法暴露组与非暴露组的比例失访率,影响样本量的因素,全人群(对照人群)中所研究疾病的发病率P0暴露的效应 d
7、或RRd为暴露人群与对照人群发病率之差P1-P0 检验的显著性水平效力(把握度)（1）,暴露组与对照组的样本量相同,资料收集与随访,基线资料随 访,基线(base-line)资料,暴露的资料收集人口学资料以及其它与暴露和疾病相关的信息，以便控制混杂,随访(follow-up),随访对象、内容和方法随访者随访间隔观察终点（研究对象出现了预期的结果）观察终止时间（整个研究工作截止的时间,随访期长短取决该病的潜隐期、暴露与疾病的联系强度、所需观察的人年数和需要多少病例来排除机会的作用。),资料收集方式,查阅纪录调查询问 健康或疾病检查环境监测等,质量控制,调查员选择调查员培训制定调查员手册对失访要弄
8、清原因并进行补访 监督,第三节 资料整理与分析,资料的整理数据的分析描述性统计：描述研究对象的一般特征(均衡性检验)推断性分析：,队列研究资料归纳表,（一）率的计算,累积发病率 发病密度标化死亡比标化比例死亡比,变化范围:01 适用条件:样本大，人口稳定，整齐的资料(固定队列),累积发病(死亡）率(cumulative incidence，CI),发病密度(incidence density，ID)（人时发病率）,变化范围:0 适用条件:观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐(动态队列),标化死亡比(standardized mortality ratio SMR),变化范围:0 适用
9、条件:研究对象数量较少，结局事件的发 生率比较低预期发病（死亡）数的计算 以全人口某病的发病（死亡）率乘以某单位人口数,例：某厂3040岁组工人有500名，某年内有2人死于肺癌，已知该年全人口3040岁组肺癌的死亡率0.2%，求其SMR。2 SMR=-=2 500*0.2%即某厂3040岁组工人死于肺癌的危险是一般人群的2倍。,意义:被研究人群发生（死于）某病的危险 是标准人群的多少倍。,SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险 小于标准人群,SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险 大于标准人群,SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险 等于标准人群,（二）人时的计算,精确法:以个人为单位计算暴
10、露人年。,寿命表法:当年进入队列的、失访或出现终点结局的人按0.5人年计算。,近似法：总人年数=平均人数观察年数 平均人数取相邻两时段人口平均数或年中人数。,Lx=Ix+1/2（Nx-Dx-Wx）Ix+1=Ix+Nx-Dx-WxLx：X时间内暴露人年数Ix：X时间开始时的观察人数Nx：X时间内进入队列的人数Dx：X时间内出现终点结局的人数Wx：X时间内失访的人数,（三）显著性检验,U检验 直接概率法 二项分布检验 泊松（Poisson）分布检验 2检验 计分检验（score test）,(四)效应的估计,相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系,相对危
11、险度（Relative Risk，RR）,意义：暴露发病或死亡的危险是非暴露的多少倍。,暴露组率,非暴露组率,RR1 危险因素RR1 保护因素RR=1 无影响因素95%可信区间：Woolf法、Miettinen法,意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍,心血管疾病,170.32,1.7,（1/10万人年）,归因危险度(Attributable Risk,AR),意义：暴露与非暴露人群比较，所增加的发病（死亡）率。,c,a,暴露组发病率,非暴露组发病率,非暴露组的率,非暴露组的率,归因于暴露因素的率,RR与AR区别,意义:RR 吸烟对
12、肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大(即公共卫生意义较大),（1/10万人年）,归因危险度百分比（AR%）（病因分值EF）,意义:暴露人群中的发病或死亡归因于暴露 的部分占全部发病或死亡的百分比,RR,人群归因危险度(population attributable risk,PAR),意义：总人群发病（死亡）率归因于暴露的部分。,PAR=ItI0,It：总人群率Io：非暴露组率,人群归因危险度百分比（PAR%）,意义：PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比。,或,Pe：总人群的暴露比例,分析方法列出不同暴露水平的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和危险度
13、差(RD)必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,剂量反应关系,结果,血清胆固醇水平 患冠心病的RR,表4-7 4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况,血清胆固醇(mmol/L),人数,病例数,危险度,平均年发病率,RR,AR,210,454,16,0.0352,0.0059,1.00,0.0000,210-,455,29,0.0637,0.0106,1.81,0.0285,245,424,51,0.1203,0.0200,3.39,0.0851,合计,1333,96,0.0720,0.0120,说明存在剂量效应关系,第四节 常见偏倚及其控制,选择偏倚(Selection bias
14、)失访偏倚(Lost to follow-up)信息偏倚(Information bias)混杂偏倚(Confounding bias)健康工人效应（Health worker effect）,失访偏倚,失访是队列研究最容易发生的偏倚。研究对象尽量选择稳定的人口；通过宣传教育加强研究对象的依从性；多次反复访问减少漏失；通过多种途径收集有关结局的资料；对失访者作抽样调查，估计其造成的影响。,健康工人效应,在队列研究中研究对象比一般人群更健康、发病危险更低时产生的偏倚，称为健康工人效应。健康工人效应它会低估暴露的效应。,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,研究实例,二硫化碳（CS2）,神经系统
15、毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白 代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒,20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系。,一、确定研究因素,研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定义 有CS2暴露，在不至引起急性中毒 的车间工作至少5年以上,二、确定研究结局,结局指标 心肌梗死 血压变化 心电图的改变 心绞痛发作,三、确定研究现场和人群,暴露组 19421967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露
16、史的所有工人(343名,全为男性)对照组 年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人,四、资料收集,查阅档案记录 用药情况、既往车间CS2的浓度等询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化,五、质量控制,采用国际通用的标准和规定 事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标,六、资料分析,两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性,CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57（表1）CS2在不同临床类型冠
17、心病的发生中作用程度不同（表2）,表1 暴露组和对照组的心肌梗死发生率及相对危险度,七、结论,长期低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的发病和死亡存在因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，其他类型也有不同程度的表现措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容许浓度从20ppm降至10ppm,第五节 优势和弱势,队列研究的优点,直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率直接估计危险度符合时间顺序，验证病因的能力较强获得一种暴露与多种结局的关系收集的资料完整可靠，偏倚比较小，结果比较稳定 利用某些特殊暴露的人群研究罕见暴露和某种疾病的联系,队列研究的缺点,不适于发病率很低
18、的疾病的病因研究 易发生失访偏倚 耗时，耗人力、物力、财力 设计要求严密，资料的收集和分析难度较大 随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度,病例对照研究和队列研究的优缺点,病例对照研究 队列研究优点 特别适于研究罕见疾病 回忆偏倚较小 省时、省力、省钱 可直接计算RR、AR 可同时研究多个因素 可同时研究多个结局 由因及果，证实病因联系缺点 易产生回忆偏倚 不适于发病率很低的疾病 由果推因 耗时、耗力、耗钱 不能直接计算RR 失访偏倚,思考题,如果要比较病例对照研究与队列研究的异同点，你会从哪些方面进行比较？,病例对照研究 vs 队列研究,相同点：研究类型不同点：时间顺序、分组因素、适合疾病、率的计算、关联强度指标、实施难易程度、常见偏倚、验证假设的能力.,谢谢,
