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1、第四十一章 抗结核病药与抗麻风病药,第一节 抗结核病药,快速繁殖菌 空洞损害组织间断缓慢繁殖菌 干酪样病灶组织缓慢繁殖菌 巨噬细胞或单核细胞,结核病 由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织如肺、肾、脑等，其中肺结核最常见。,结核分枝杆菌的繁殖态势：,结核病-三千年历史的古老疾病,一、历史及流行现状,土偶,木乃伊,结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis),历史回顾,20世纪50年代：抗结核的化疗药物问世，结核病的流行趋势在发达国家得到一定控制 1993年4月23日：伦敦第46届世界卫生大会上，WHO史无前例地宣布“全球结核病处于紧急状态”1998年，
2、WHO发出“遏制结核病行动刻不容缓”3月24日定为世界防治结核病日,2002年是我国结核病工作转折的一年 成立了国家结核病预防控制中心 争取了大量的国际援助 启动了新的十年规划 由项目模式转变为规划模式,1996年将结核病由丙类列为乙类传染病进行登记管理。,结核病疫情的特点,1.高患病率 全国活动性肺结核患病率为367/10万，估算全国有600万活动性肺结核病人，其中传染性肺结核病人150万2.高耐药率 肺结核病人初始耐药率为18.6%，继发耐药率为46.5%,结核病疫情的特点,3.高死亡率 全国结核病死亡率为9.8/10万，每年死于结核病者达13万人，为各种其他传染病和寄生虫病死亡总和的两倍
3、。4.高感染率 2000年全年龄组结核感染率为44.5%，表明我国有5.5亿人已受结核菌感染。,5.农村疫情高于城市。6.HIV/AIDS的出现加重了结核病控制的难度。7.由农村转入城市的流动人口急剧增加，必然引起城市结核病疫情的回升，影响城市结核病控制工作的开展。,结核病疫情的特点,近一半人口感染了结核菌 根据2000年全国结核病流行病学抽样调查结果，全国有近半（5.5亿）的人口感染了结核菌，明显高出全球1/3人口感染的水平。,结核病疫情的特点,结核病疫情的特点,每年新发肺结核病人145万 按照世界卫生组织的估计，我国每年新发生活动性肺结核病人145万例，其中传染性肺结核（涂阳肺结核）65万
4、例。,大部分病人集中在中国和印度,10 000 to 99 999,100 000 to 999 999,1 000 000 or more,1 000,1 000 to 9 999,No Estimate,The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status
5、of any country,territory,city or area or of its authorities,or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.WHO 2002,非洲结核患病率最高,The boundaries and names shown and the designations used
6、on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country,territory,city or area or of its authorities,or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.Dotted lines on maps represent approxim
7、ate border lines for which there may not yet be full agreement.WHO 2002,全球重大举措,1993年：全球结核病紧急状态 1998年：遏止结核病全球性伙伴合作 1999年：西太平洋地区结核病危机,2000年3月24日荷兰阿姆斯特丹宣言：,全球结核病的紧急状态，不仅是卫生问题，已成为社会和政治问题，呼吁建立全球合作伙伴关系，加快结核病控制行动。,历史转折,2001年10月22日华盛顿部长级会议：各国及合作伙伴将采取特别行动,50天（2001年底）：完成制订国家的规划，启动全球控制艾滋病、结核病、疟疾基金 50周（2002年底）：
8、发现率达35%，建立ICC,全球结核病药物基金提供每年治疗100万病人的药物 50月（2005年底）：发现率达70%，治愈率达85%，开发MDR和TB-HIV双重感染的有效措施。50年（2050年底）：消除作为全球公共卫生的结核病。,全球结核病控制目标,世界卫生大会(2005年)新发涂阳病人发现率达70%涂阳病人治愈率达85%以上 冲绳会议-8国首脑:到2010年结核患病率和死亡率减少50%千年发展目标:到2015年结核的发病率停止增长，并开始呈负增长。,建立政府领导，多部门合作和全社会参与的结核病防治可持续发展机制。到2005年，全国已县（市）为单位，实施现代结核病控制策略的覆盖率达到90%
9、;到2010年达到95%以上。到2005年，全国传染性肺结核病患者治疗人数达到200万人；到2010年达到400万人。,十年规划,总体目标,政府承诺，建立ICC和省级领导小组；在全国实施DOTS策略；对所有涂阳和部分重症涂阴病人 免费诊断和治疗；对贫困地区给予技术和经费的倾斜；广泛开展全民结核病健康教育。,政策,加强结核病防治能力建设，健全 服务体系；积极发现和治疗肺结核病患者；完善结核病报告信息系统；加强人员培训，提高业务素质；加强宣传教育，增进全民结核病防 治意识；加强应用性研究；加强国际交流与合作。,主要措施,中国结核病实施性研究优先领域,A类社会评价与干预病人发现结核病专科医院和综合医
10、院在结核病 控制中的作用DOTS质量评价耐药性研究固定剂量复合剂应用的可行性,B类 涂阴肺结核病人诊断和治疗的研究 HIV/TB双重感染 结核病治疗管理模式的研究 特殊人群（流动人口和监狱等）的DOTS的覆盖 特殊地区和人群（边远地区和流动人口）的DOTS方法 MDR-TB病人治疗,中国结核病实施性研究优先领域,结核分枝杆菌形态染色,细长略弯，分枝生长趋势无芽孢，无鞭毛，部分菌株有荚膜革兰染色阳性，不易着色抗酸染色阳性,免疫力人体对该菌有较强免疫力（感染率高，发病率低）主要是细胞免疫（有菌免疫）细胞免疫与迟发型超敏反应并存,化疗时代前结核病的治疗,19世纪疗养法1882年人工气胸1911年胸廓
11、成形术1933年人工气腹法1937年萎陷疗法1940年肺切除术,抗结核药物的发现,1944年链霉素1946年对氨基水杨酸、结核胺1950年乙胺丁醇1951年异烟肼1952年吡嗪酰胺1955年环丝氨酸1956年乙硫异烟胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平,国家基本药物,2002年国家基本药物文本规定抗结核药物（含复合剂）共11种。异烟肼，链霉素，利福平，利福喷汀，乙胺丁醇,对氨基水杨酸钠，吡嗪酰胺，丙硫异烟胺，异烟肼利福平吡嗪酰胺,异烟肼利福平，异烟肼对氨基水杨酸钠,抗结核病药的分类,一线抗结核病药,二线抗结核病药,疗效高，毒性小：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺,抗菌作用弱
12、，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定、利福喷汀,药动学,吸收:口服吸收快而完全，分布:广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中浓度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。代谢:肝中乙酰化代谢，乙酰化异烟肼和异烟酸 快代谢型 黄种人 慢代谢型 白种排泄:代谢物及原形由肾排泄,异烟肼 isoniazid（雷米封）,一、常用抗结核病药,抗菌作用,抑制分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸的生物合成，对结核杆菌有很强的杀灭作用。异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活后，通过共价键与细菌的-酮脂酰载体蛋白合成酶形成复合体，抑制细菌分枝菌酸的合成
13、。,特点及应用,特点：-有高度选择性；首选药-抗菌力强，易穿透入细胞内。-对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁 殖菌都有杀菌作用。-单用易耐药。应用：是最好的一线药，与其它一线药联合用于各型结核病。,不良反应,1神经系统毒性：（1）周围神经炎：多见于剂量大、VB6缺乏者及 慢乙酰化型患者表现：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后 出现肌肉萎缩。机制：异烟肼与VB6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，VB6缺乏。（2）其他神经系统不良反应 兴奋、中毒性脑病、中毒性精神病或惊厥等预防：给予VB6。,2过敏反应 发热、皮疹、狼疮样综合征等。3.肝毒性：老年人或快代谢型者服用异
14、烟肼易致肝损害,可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。4.其他 是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠羟化代谢而中毒。,利福平 rifampicin（甲哌力复霉素）,为利福霉素的半合成衍生物，橘红色粉末。,药动学 吸收 po吸收好，空腹服用吸收快而完全，PAS干扰其吸收，合用时间隔8-12h。分布 广泛，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体 内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度 代谢 肝代谢为脱乙酰基的利福平，仍有抗菌活性；排泄 主要经胆汁排泄，可形成肝肠循环，还可从粪便和尿 中排出。特点：肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢.服药期间，粪、尿、痰、唾液等被染成
15、桔红色,抗菌作用,广谱抗生素，对结核杆菌、麻风杆菌，大多数G+菌，特别是金葡菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作用杀菌剂：易透入细胞内，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌均有杀灭作用。对某些G菌、沙眼衣原体、沙眼病毒亦有抑菌作用。,作用机制,与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的-亚单位结合，抑制细菌RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA合成。对动物细胞的RNA多聚酶无影响，故毒性较小。,耐药性,单用易产生耐药，合用既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。与其他抗结核药无交叉耐药性。,临床应用,各种结核病 合用预防脑膜炎 脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌治疗麻风病及耐药性金葡菌感染，尤适用于胆道感染(在胆汁中浓度高)治疗沙
16、眼 局部应用,不良反应,1.胃肠道反应 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状2.肝损害 较为严重，少致病人可出现黄疸、肝肿大、转氨酶升高，停药后可恢复。原有慢性肝病者、酒精成瘾者或与肝毒性药物合用，如异烟肼，肝损害率增加。3.过敏反应 皮疹，药热等。4.流感样综合征 大剂量间歇给药时,药物相互作用,利福平为肝药酶诱导剂加速其他药物的代谢，如与抗凝血药、避孕药、地高辛、普萘洛尔、酮康唑、维拉帕米、磺酰脲、皮质激素等合用，可使其半衰期缩短，药效明显减弱加速自身代谢,对人型、牛型等各型结核分枝杆菌具高度抑菌作用；对大多数耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌仍有效；耐药性产生缓慢，与其它药物间无交叉耐药性
17、。,乙胺丁醇 ethambutol,抗菌作用,抑制分枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶，抑制了细菌细胞壁的合成；破坏了细菌细胞壁的屏障功能，增强亲脂性药物如利福平的作用。,机制,与异烟肼或利福平合用治疗各型结核病。,视神经炎 视力下降，视野缩小，红绿色盲，具有剂量依赖性及可逆性改变的特点，及时停药后可恢复。胃肠道反应高尿酸血症,不良反应,应用,第一个用于临床的抗结核药；极性高，穿透力差，作用弱；单用易耐药，耳毒性发生率高，常与其它药合用治疗重症结核病，如播散性结核或结核性脑膜炎。,链霉素 streptomycin,酸性环境中对缓慢繁殖菌具抑菌作用 被巨噬细胞或单核细胞摄取后，在细胞内的酸性环境中被
18、吡嗪酰胺酶代谢为活性形式为吡嗪酸单用细菌易耐药，但与其他抗结核药无交叉耐药性。为结核病多种药物短期联合治疗的重要药物。可引起肝损害和痛风。,吡嗪酰胺 pyrazinamide,二、其他抗结核药,叶酸合成抑制剂抗结核作用弱，单用无意义，但细菌不易耐药，合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄，常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，增强疗效，延缓耐药性。常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成,对氨基水杨酸（PAS）,三、抗结核病药的应用原则,1.早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。2.联合用药 提高治愈率
19、、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。3.适量、规律和全程用药 结核病为慢性病，需长期治疗。-标准6个月方案 适于单纯性肺结核的初治-强化期2个月 使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗-继续期4个月 使用异烟肼、利福平治疗 另外，并根据病人情况选用适当联合用药和用药时间。,早联全适规,早恋全是龟,二线药物的使用,2004年10月,No informationSecond-line drugs NOT availableSecond-line drugs widely available,正确管理下二线抗结核药物的MDR-TB治疗方案,一线抗生素,HRZE,注射用药物,SMKMCMAMK,喹诺酮类
20、药物,CPX 环丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星,二线抗生素,疗效不确切的药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺/Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素),药物的层次:,第二节 抗麻风病药,麻风病是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。抗麻风病药 氨苯砜、利福平和氯法齐明等。多采用多种药物合并治疗，以减少耐药性的发展和缩短疗程。,氨苯砜（DDS）,口服吸收完全，病变部位高浓度作用强，疗效可靠，是治疗麻风病的首
21、选药。抗菌机制与磺胺药相似，抑制二氢喋酸合成酶，阻止敏感菌利用对氨苯甲酸合成叶酸。对麻风杆菌有较强的直接抑制作用，用于各型麻风病的治疗。丙磺舒减少本药从肾小管分泌，利福平则促进其代谢。,不良反应,氨苯砜综合症：麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药溶血、紫绀和高铁血红蛋白症，G-6-PD缺乏者尤易发生。其它：胃肠症状、头痛、失眠、中毒性精神病及过敏反应。,其他药物,利福平 对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药菌株有快速杀菌作用，单独使用易致耐药性。常与其它抗麻风药联用。氯法齐明 通过与细菌DNA结合，抑制DNA模板功能，对麻风杆菌有抑制作用。另外，还具有抗炎作用，并阻止麻风结节红斑形成。为联合疗法药物之一，或作为抗麻风反应治疗药物。,
