深部真菌感染与治疗课件.ppt

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1、1,深部真菌感染与治疗,2,深部真菌感染,一病原学二发病和诱发因素三深部真菌感染的临床表现四深部真菌感染的诊断五各类抗真菌药物简述六深部真菌感染的抗菌药物选用,3,深部真菌病,各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、粘膜由真菌引起的感染深部真菌病表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致感染浅部真菌病,4,病原菌,致病性真菌组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等条件致病性真菌念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉属、放线菌、奴卡菌等，毒力低，正常人不感染，免疫功能低下时发病,5,发病机理,致病性真菌广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品带有真菌孢子灰尘空气呼吸道进入人体原发肺部感染

2、无症状的隐性感染抵抗力低下者或吸入孢子量多者有症状的肺部感染淋巴、血行播散败血症、心内膜炎、尿感、CNS 感染及皮肤软组织感染少数直接经皮肤粘膜进入人体皮肤真菌感染（破损、叮咬）,6,条件致病性真菌：广泛存在于外界土壤、植物、水、空气中以及人体的各部位（咽、肠道、泌尿生殖道、皮肤等下列情况诱发感染爱滋病；中性粒细胞缺乏或减少症；器官移植、骨髓移植；恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、慢性消耗疾病、烧伤；广谱抗菌药物应用；细胞毒类药物免疫抑制剂应用；留置导管、导尿管、脑室引流管、心血管手术。,7,临床表现可波及各脏器（足分支菌常较局限），呼吸系受累最多,呼吸系：急性肺部炎症、慢性肺部炎症（结节状），（后者

3、需与结核、肿瘤鉴别），肺脓肿（放线菌、奴卡菌）CNS：脑膜炎、脑脓肿消化系：口腔（鹅口疮）、肠炎、肛周炎 泌尿生殖系：肾盂肾炎、膀胱炎、阴道炎心血管系：心内膜炎（术后、吸毒等）皮肤：入侵部位感染较局限（着色真菌、孢子丝菌、足分支菌等）骨骼和关节：骨髓炎（孢子丝菌的皮肤外型、放线菌）；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌、曲霉属均可累及骨骼致骨髓炎,8,表各部位真菌感染的常见病原菌,感染部位 常见感染真菌,肺部念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆菌、,球孢子菌,中枢神经系统 隐球菌、念珠菌属、曲霉属 皮 肤 着色霉菌、孢子丝菌、足分支菌消 化系 统 念珠菌属泌尿生殖系统 念珠菌属、曲霉属心 血 管

4、 系 统 念珠菌属、曲霉属 眼、耳、鼻 念珠菌属、曲菌属、毛霉属,9,诊断,诱发因素病原学检查涂片检查，可行痰、尿、粪、脑脊液、脓液和血标本的直接涂片检查，怀疑隐球菌感染时，需墨汁涂片镜检，早期阳性率可达85%；培养：可取各种体液标本及骨髓等组织进行培养，但除念珠菌属以外，各种真菌的阳性率均较低组织病理学检查：淋巴结、皮肤、粘膜、肝脏、肺等内脏组织的穿刺、活检均有助于明确诊断。,10,免疫学检查(有助于诊断,特异性及敏感性仍不满意)抗原测定：适用于隐球菌、曲霉菌及组织胞浆菌，隐脑血清阳性率为75%，而CSF乳胶凝集试验阳性率可达92%，组织胞浆菌病的尿抗原阳性率为60%-90%；抗体测定：约9

5、0%隐脑血清和CSF中均可检测到相应的抗体，组织胞浆菌病的血清抗体阳性率为70%-90%。分子生物学检查 据报道核酸探针技术和PCR方法尚可用于深部真菌病诊断，但目前尚无广泛用于临床，故其特异性及敏感性有待于进一步证实。气象色谱法 此方法可适宜于念珠菌病的诊断，因操作不便目前临床上很少采用。,11,深部真菌的治疗原则,根据感染部位、病原菌种类选择疗程需较长，一般为周或更长严重感染的治疗宜联合用药，两性+5FC治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣膜赘生物），根据病情需外科手术治疗,12,抗真菌药物,两性霉素B（amphotericin B)酮康唑(k

6、etoconazole)制霉菌素(nystatin)咪康唑(miconazole)曲古霉素(trichomycin)克霉唑(clotrimazole)氟胞嘧啶(fluorocytosine)益康唑(econazole)灰黄霉素(griseofulrin)伊曲康唑(itraconazole)咪唑类(imitazole)氟康唑(fluconazole),13,抗真菌药物分类,多烯类：两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素吡咯类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑氟胞嘧啶其他：青霉素、磺胺类,14,抗真菌感染治疗,全身用：两性B、5FC、咪康唑（静）酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口

7、、静）青G（放线菌）、磺胺（奴卡菌）消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑（口）局部用：克霉唑、咪康唑、益康唑、制霉菌素 金褐霉素（眼曲菌病0.1%溶液，1%软膏）,15,两性霉素B,广谱抗真菌 MIC 0.21mg/L静滴 1mg/kg血0.53.5mg/L,1次给药24h 以上,T1/2kel24h,经肾排出25%日，周排出40%,CSF浓度低血清，为其2不良反应：静滴后寒战、高热、头痛、恶心、呕吐；肾毒性-肾皮质缺血，肾小管损伤；低钾血症，心律紊乱；贫血；心血管：室颤，血栓性V炎；N.S 毒性（鞘内注射）；肝毒性；过敏反应,16,两性投药法,初试以-mg/次或.02-0.1mg/kg

8、/次，以后酌情 每加mg(qd或qod),直至每日总剂量0.6-0.7mg/kg/次，（25mg/日）维持应用，隔日，最高可至mg/kg/次，现少用。总疗程剂量1.5-3.0g,疗程月，长者月，敏感真菌2030mg/次。注意事项；、静滴避光，每次滴注时间不6h,浓度不大于10mg/100ml;2、给药前解热镇痛剂；3、同用琥氢考2550mg或地米mg;4、每周随访电解质，血、尿常规、EKG、肝、肾功能；5、根据调整药物剂量,17,两性B局部用药,鞘内：成人0.05-0.1mg/次,渐增至0.5mg/次，不1mg/次,隔日，总量15mg,同用肾上腺皮质激素，0.3mg/ml,缓慢。气溶吸入：成人

9、510mg/次（50中510mg)超声雾化吸入：0.010.02%（50中510mg)眼、皮肤：0.20.3%溶液膀胱冲洗:5mg/日,0.010.02%浓度，5mg加入1000ml灭菌注射用水，40ml/h,疗程5-10天,18,两性霉素B脂质体,特点:分布于网状内皮组织、肝、睥和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾及肾毒性少见（常用的两性霉素B为去氧胆酸盐肾浓度高）剂量高/天3-6mg/kg,(0.6-0.7 6mg/kg),滴速相对快品种：目前在欧洲上市有三种剂型 1.两性霉素脂质复合体（mphotericin Blipidcomplex,ABLC)2、两性霉素胶质分散体（Amphoteri

10、cin B colloidd dispersion,ABCD)3、两性霉素脂质体（liposome amphotericin B,AMBL)适应症：曲菌病、隐球菌病、念珠菌病临床疗效尚在进一步评价,19,制霉菌素,口服不吸收，粪便中排出，局部刺激性小不良反应：恶心、呕吐、腹泻等用法：成人50万/次，每日3-4次，治疗预防用口腔涂用：制成甘油、混悬液（制霉菌素100万+甘油10ml+水至60ml）皮肤念珠菌病：软膏10-20万/g阴道念珠菌病：阴道栓剂是10万/只，每日1-2次 x15日 曲古霉素成人口服5-10万/次，每日3-4次，主要用于消化道,20,克霉唑,光谱，10mg/l以下可抑制大部

11、分真菌癣菌、隐球菌、念珠菌）口服吸收差，3g空腹服2h1.29mg/l,6h 0.78mg/l胃肠道反应多，肝损害（ALT上升）局部用：1%霜，1-5%软膏口服：现不用,21,氟胞嘧啶,抗真菌谱狭窄：念珠菌、隐球菌有效口服吸收给药量的76-89%，每日150-200mg/kg(q6h)Css 35-70mg/lT1/23-6h,尿排泄80-90%，体内分布广，CSF为血浓度的50-100%胃肠道反应、血象改变、ALT一过性上升、过敏反应，大鼠致畸，孕妇除非有绝对指征，一般不用每日100-150mg/kg，口服分4次，静滴2-3次（1%-250ml)肾功能减退者减量,22,咪康唑,广谱，MIC2

12、mg/l口服吸收差，1g口服Cmax2-5mg/l静滴400-1000mg Cmax2-5mg/l静滴1g(单次）CSF 0.1-0.4mg/lT1/2kel 20-40h,尿中排出代谢物及原药胃肠道反应、血栓性V炎、过敏反应、高脂血症、ALT上升投药法：成人口服3g/日，3次分服 静滴：成人600-1200mg/日，分2-3次 外用：2%霜本品口服吸收少，静滴不良反应多，目前主要制成霜剂软骨作皮肤癣菌或皮肤粘膜感染,23,酮康唑,广谱：皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子丝菌单次口服200mg、400mg T1/2 6.5-9h平均Cmax 3.6、6.5mg/l口服易吸收，胃酸减少时吸收减少分

13、布至炎症关节液、唾液、胆汁、脂肪、皮肤、血脑屏障穿透差，CSF浓度低1mg/l主要胆汁排泄，2-4%尿中原药排出恶心、呕吐、腹泻1-3%；头晕、失眠、皮疹、搔痒2%：肝损害，偶有严重肝毒性0.01%（有死亡者），一般轻度，可逆，动物致畸用于泌尿生殖道、呼吸、皮肤软组织感染等治疗深部真菌病200-400mg/日,24,氟康唑,广谱抗真菌：深、浅部真菌，对曲菌较差口服吸收完全，吸收给药量的80-90%每日200mg口服，14天后达Css10.1mg/l 每日400mg口服，14天后达Css18.9mg/l 每日100mg口服，10天后达Css6.3mg/lT1/2 27-34h,血蛋白结合率12%

14、体内分布广：皮肤、水泡液、痰等达血浓度1-2倍，CSF为血浓度50-60%，炎症时更高，尿中排出60-75%（肾功能减退时需减量）不良反应：2386例中10%，半数消化道，其次皮疹，N.S1%(头痛、头晕、失眠等），一过性ALT上升1%，病人可耐受长程治疗,25,适应症：AIDS口咽部念珠菌感染，慢性皮肤粘膜念珠菌感染（酮康唑无效者仍可用）念珠菌所致肺、腹腔感染、肾盂肾炎AIDS隐球菌脑膜炎，减少复发剂量：皮肤粘膜念珠菌感染：口服400mg以后/日静滴：初400mg，以后100-200mg/日 败血症、脑膜炎及严重深部真菌感染：前3日600-800mg/日，以后400mg/日,26,伊曲康唑i

15、traconazole,广谱抗真菌：浅、深部真菌、包括曲菌高度脂溶，食物同服，吸收上升成人空腹口服200mg Cmax 0.3mg/l(5h),血清蛋白结合率99%，组织浓度为血浓度2-5倍，肝内代谢（转为无活性代谢物），胆汁 和尿排出胃肠道反应、头痛、头晕、搔痒等，毒性低于酮康唑临床用于皮肤癣菌感染疗效佳，有效率80%，曲菌病的有效率为39-70%长程治疗AIDS患者隐球菌病中性粒细胞缺乏症真菌感染预防尚待进一步评价剂量200-400mg/日,27,抗真菌新药,近年来多种三唑类和脂肽类抗真菌新药如伏立康唑（Voriconazole）、Posaconazole、Ravuconazole、Cas

16、pofungin等，Caspofungin已获准上市，余均在期临床试验中与沿用抗真菌药物相比，新药抗真菌谱更广以及耐受性好。,28,念珠菌病,菌种：白色念珠菌最多见，其次热带念珠菌，平滑念珠菌，少数克柔氏念珠菌，类星念珠菌发病率：90年代初发病率为80年代的2-5倍存在：外界广泛存在、乳制品、水、水果、蔬菜等，内环境：人体皮肤、呼吸、消化道传播：内源-消化道-全身、其他部位入侵 外源：-直接接触、大手术、输液,29,念珠菌病临床表现,原发性常由外源性白念珠菌侵入，病变较局限，预后佳继发性常由内源性念珠菌感染，机体免疫缺陷情况下感染，常为全身性、预后差病变：炎症性、化脓性、肉芽肿性 1、消化道念

17、珠菌病：口腔-鹅口疮、黑毛舌、肠炎 2、阴道炎：孕妇，正常人均可检查到念珠菌 3、角膜炎,30,念珠菌病临床表现,4、肺念珠菌病：轻者支气管炎型，肺炎型：发热、咳嗽、X线弥漫性斑点状或小 片状阴影5、泌尿系：尿道插管-原发性，多伴下尿路，血行播散-肾，继发性，脓肿，重者 累及肾功能6、心内膜炎：心瓣膜病、心血管手术、心导管检查、药物成瘾、发热、贫血、杂音7、脑膜炎：可自消、呼-血循、静脉导管，CSF细胞 200/mm3，蛋白增多，糖减少,31,8、念珠菌菌血症 长期（20天）静脉输液者易发生，血培养（+），24h（-），也可恶化。9、念珠菌属败血症原发病重，内源：肠道入血临床：发热：早期（24

18、-48h）血（+）高，并发眼内炎：视力减退，眼底棉絮状变病原菌：白念珠菌多见，其他念珠菌比例上升,32,念珠菌病的治疗,泌尿道、消化道：酮康唑0.2Bid或氟康唑0.2qd口服呼吸道：酮康唑、氟康唑口服或氟康唑静脉给药败血症：氟康唑初3日600-800 mg，以后 400mg/日，疗程至症状消7-10天克柔念珠菌及光滑念珠菌，中粒减少：两性B+5FC氟康唑耐药、肾损害者选用两性霉素B脂质体,33,隐球菌病,存在于空气、鸟粪等，人自呼吸道吸入，免疫功能低下者致病肺部：病变轻,少数呈肉芽肿样,X线侵润性病变或粟粒脑膜炎：颅底病变者，1/3患者颅N累及（视、动眼、外展），脑刺激征，颅N受损皮肤粘膜损

19、害：10-15%丘疹、结节、脓肿病原检查：墨汁涂片阳性率早期85%（透明厚壁），直接涂片易漏诊隐脑治疗：1、两性B+5FC，病情稳定改氟康唑 2、两性霉素B脂质体,34,曲霉病,熏烟色曲霉最多见，其他黑、黄曲菌等肉芽肿样损害霉为特征，也可坏死性或化脓性，轻者非特异性炎症肺曲霉病：支气管炎-肺炎型 变态反应型 曲霉球：常在TB空洞内形成皮肤粘膜曲霉病：大面积烧伤外耳道曲霉病：常见，可影响鼓膜-穿孔-中耳炎鼻曲霉病：重者鼻窦骨受累，骨质破坏眼曲霉病：角膜损害，咽曲霉50%以上治疗：首选两性，有报道伊曲康唑疗效尚在积累中,35,毛霉病,易侵入血管(尤其动脉)引起血血栓及组织缺血、梗死鼻脑型：鼻腔-上腭-眼眶眼结膜-眼眶-大脑额叶，面肿、涕中带血心肺型：支气管炎、肺炎 血管栓塞-肺梗塞临床表现胃肠、皮肤（烧伤后）治疗：两性霉素B,36,地方性流行性真菌病,皮炎芽生菌：皮肤、骨骼、慢性化脓性肉芽肿组织胞浆菌：肺部局限性可自愈，播散性：肺、肝、脾、淋巴结球孢子菌：肺、胞膜、骨骼、皮肤治疗：两性霉素B、或酮康唑、伊曲康唑其他真菌感染放线菌：红、四、林可、克林奴卡菌；SMZ+TMP或庆大,