《注射剂生产中制药流体工艺系统的风险评估与质量控制课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《注射剂生产中制药流体工艺系统的风险评估与质量控制课件.ppt（98页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、制药流体工艺系统的风险评估与质量控制,分,类,?,洁净流体工艺系统系统,是制药厂房设施的重要组,成部分，从风险评估角度，因其介质与药品直接,接触，其对药品的质量有着直接的影响，属于直,接影响质量的关键系统。,洁净流体工艺系统需要调试和确认！,液态,气态,纯化水,纯蒸汽,无菌氮气,无菌压缩空气,无菌氧气,无菌二氧化碳,高纯水,注射用水,配液系统,CIP/SIP,如何评价一套好的流体工艺系统？,科学合理的,设计,1,高质量的,安装与加工,2,完整的,文件,系统,3,4,科学的生产,管理,1,2,3,整个系统安全可靠，满足工艺生产需求,整个系统清洗和消毒安全，防止交叉污染。,投资与操作费用最优化,“
2、,系统,”,考虑,“,风险,”,分析,系统的,“,质量,”,要求,4,一,满足药典与法规的,“,质量,”,要求,二,满足生产与工艺的,“,质量,”,要求,三,满足投资与运行的,“,质量,”,要求,系统的,“,质量,”,要求,5,一,满足药典与法规的,“,质量,”,要求,二,满足生产与工艺的,“,质量,”,要求,三,满足投资与运行的,“,质量,”,要求,系统的,“,质量,”,要求,一,满足药典与法规的,“,质量,”,要求,?,药典与法规,的质量要求,是什么？,6,原料纯化水,的药典要求,铝盐,-,不高于,10 ppb,用于生产渗析液时需控制此项目,-,易氧化物,符合规定,(1),符合规定,(1)
3、,-,总有机炭,0.5 mg/l,(1),0.5 mg/l,(1),0.5,mg/l,电导率,符合规定,符合规定,符合规定,（三步法测定）,细菌内毒素,-,0.25 IU/ml,用于生产渗析液时需控制此项目,-,微生物限度,细,菌,、,霉,菌,和,酵,母,菌,总,数,100CFU/ml,好氧菌总数,100CFU/ml,菌落总数,100CFU/ml,项目,中国药典,2010,年版,EP 7.0,欧盟药典,7.0,版,USP 34,美国药典,34,版,制备方法,纯化水为符合官方标准的饮用水经,蒸,馏法、离子交换法、反渗透法或,其他,适宜的方法制备的制药用水,纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸,馏法、
4、离子交换法、反渗透法或其他,适宜的方法制备的制药用水；,纯化水的原水必须为饮用水,；无任何外源性添加物；采,用适当的工艺制备,性状,无色澄明液体、无臭、无味,-,-,PH/,酸碱度,酸碱度符合要求,-,-,氨,0.3,g/ml,-,-,不挥发物,1mg/100ml,-,-,硝酸盐,0.06,g/ml,0.2,g/ml,-,亚硝酸盐,0.02,g/ml,-,-,重金属,0.1,g/ml,0.1,g/ml,-,项目,中国药典,2010,年版,EP 7.0,欧盟药典,7.0,版,USP 34,美国药典,34,版,制备方法,注射用水为纯化水经蒸馏所得,的,水,注射用水通过符合官方标准的饮,用水制备，或
5、者通过纯化水蒸馏,制备,注射用水的原水必须为饮用水,；无任何外源性添加物；采用,适当的工艺制备（如蒸馏法或,纯化法），制备法需得到验证,性状,无色澄明液体、无臭、无味,无色澄明液体,-,PH/,酸碱度,pH 5.0,7.0,-,-,氨,0.2,g/ml,-,-,不挥发物,1mg/100ml,-,-,硝酸盐,0.06,g/ml,0.2,g/ml,-,亚硝酸盐,0.02,g/ml,-,重金属,0.1,g/ml,0.1,g/ml,-,铝盐,-,最高,10,ppb,用于生产渗析液时需控制此项目,-,易氧化物,-,-,-,总有机炭,0.5 mg/l,0.5 mg/l,0.5 mg/l,电导率,符合规定,
6、（三步法测定）,符合规定,（三步法测定）,符合规定,（三步法测定）,细菌内毒素,0.25 EU/ml,0.25 IU/ml,0.25E.U./ml,(1),微生物限度,细,菌,、,霉,菌,和,酵,母,菌,总,数,10CFU/100ml,好氧菌总数,10CFU/100ml,菌落总数,10CFU/100ml,原料注射用水,的药典要求,电导与温度的关系,Conductivity and,Temperature,电导测定,“,三步法,”,洁净公用工程系统的核心,核心,10,防止微生物繁殖,Prevent microbial,growth,质量源于设计,Quality by,Design,防止颗粒物污染
7、,Prevent particles,pollution,设计理念,Design Concept,质量源于设计,防止颗粒物污染,合理的抛,光度等级,周期性系,统杀菌,死角控制,安装质量,控制,SKID,模,块化生产,先进的自,动化控制,防止微生物繁殖,流速控制,卫生型,部件,11,存储单元,分配单元,用点管网单元,制药用水系统组成与功能,储存与分配管网单元,：以一定,缓冲能力，将制药用水,输送,到,所需的工艺岗位，满足其流量、,压力和温度等需求，并维持水,质符合药典要求。,生产单元：,连续稳定地,将原水,“,净化,”,成符合药,典要求的制药用水。,12,避免主管网过滤器,?,ISPE,建议不要
8、安装,主管网过滤器，以免,引起微生物污染。,Active,Carbon,Filter,Softening,Chlorine,Removal,5,m,Filter,Reverse,Osmosis,Electrodeionization,（,EDI,）,Purified,Water,Tank,Electric,Heat,Exchanger,典型纯化水机的工艺流程,Multi-media,Filter,14,高端纯化水机的技术特点,无中间水箱，控制生物负荷,双管网补水，控制系统死角,真正的全自动设计，,FDA,标准,低频率待机运行，,24h,不停机,全系统巴氏消毒，环保节能,15,Purified,
9、Water,不凝性气,体排放,工厂蒸汽,入口,残液连续,排放,给水入口,工厂蒸汽,出口,蒸馏水,出口,冷却水,给水升压泵,16,典型多效蒸馏水机工艺原理图,蒸馏水机技术特点,独特的蒸发柱设计原理,OBSERVATION,GLASS,BLOWDOWN,OUTLET,FEED WATER,CIRCULATION,RISER,SPACE,CYLINDRICAL,SPACE,PURE STEAM,OUTLET,SPIRAL,GASSEPARATOR,CONDENSATE,OUTLET,EVAPORATOR,PLANT STEAM,INLET,FEED,WATER,INLET,GAS,OUTLET,18
10、0,度折返，,第二级重力,分离！,独特的卫生型,D,外,O,UBLE,TUBESHEET,螺旋离心分离，,第三级分离！,专利喷嘴设,计，连续去除,不凝性气体,!,符,合,HTM,2010,不凝性气,体排放口,!,双管板设,计，胀管，,不用焊接！,独特给水分,配盘，促成,降膜闪蒸！,降膜闪蒸，第,一级分离！,17,不凝性气,体排放,给水循环,残液排放,未蒸发水循环,循环水箱,第一级预加,热器,工厂蒸汽凝液,工厂蒸汽入口,第二级预加,热器,18,典型纯蒸汽发生器工艺原理图,储存与分配系统的关键参数,19,模块化设计理念,微生物限度的比较,药典类型,制药用水类型,微生物限度,中国药典,2010,版,
11、纯化水,细菌、霉菌和酵母菌总数,100CFU/ml,中国药典,2010,版,注射用水,细菌、霉菌和酵母菌总数,10CFU/100ml,欧盟药典,7.0,版,纯化水,好氧菌总数,100CFU/ml,欧盟药典,7.0,版,高纯水,好氧菌总数,10CFU/100ml,欧盟药典,7.0,版,注射用水,好氧菌总数,10CFU/100ml,美国药典,34,版,纯化水,菌落总数,100CFU/ml,（建议）,美国药典,34,版,注射用水,菌落总数,10CFU/100ml,（建议）,22,微生物的分类,?,蓝藻,酵母,原生动物,直径,5-10,m,?,内毒素等小分子,直径,2nm,革氏蓝阴性可降解细菌,?,细
12、菌：杆菌,直径,0.5-1x2.5,m,Clostridium,E-coli,Pseudomonas,?,细菌：球菌,直径,1,m,Kokkus,Coccus,?,孢子,直径,0.5,x,1-3,m,革氏蓝阳性永久性细菌,5,4,3,2,1,0,m,微生物,23,微生物的物化特性,5,4,3,2,1,0,m,生长条件,?,外部生长条件,-,水,-,温度,20-55,C(,甚至,110,C),-,管壁光滑度（抛光度）,-,营养物质、微量元素、糖类、蛋白质,-,死角,-,流速,-,pH,酸碱度大约,5-9,-,时间,-,光照,?,内部生长条件,-,微生物的内部结构、生长条件,?,温度被视为关键操作
13、参数的情况有：,?,在线电导率仪；,?,为抑制微生物滋生而维持的特定循环温度（高温或低温）；,?,其他关键的工艺温度控制；,?,案例：某公司的纯化水储存和分配系统，日常循环维持在室,温（不进行控制），每周消毒一次（两小时,80,）。以这个,系统的运行为基础，设计了一个新系统与该系统相似，但是,增加了冷却装置，用于维持低于,15,的运行温度。经过确认,活动后，该公司将新系统的消毒频率由每周一次减少到两周,一次。,?,对于旧系统来说，当处于室温运行状态时，其消毒频率、消,毒温度和时间将是关键工艺参数，而对于新系统来说循环温,度和消毒频率、消毒温度和时间都是关键工艺参数。,温度的风险评估,?,注射用
14、水可采用纯蒸汽杀菌和过热水杀菌两种方式，优先,推荐采用过热水杀菌方式进行。,?,紫外杀菌灯非消毒或杀菌手段，只能降低系统微生物繁殖,的速率，控制微生物总数的增长速度，紫外灯无法杀灭全,部微生物。,?,在夜间待机状态下或水温超过,30,度情况下，推荐采用,7,度冷,冻水对纯化水储存与分配系统进行温度控制（,18,22,度），抑制微生物的繁殖。,?,对于纯化水系统：国内多用巴氏消毒，国外多用臭氧消毒。,消毒与杀菌,?,与纯蒸汽杀菌相比，过热水杀菌有如下优点：,?,采用工业蒸汽为热源，无需另外制备纯蒸汽；,?,灭菌过程中，无需考虑最低点冷凝水的排放问题，高压,过,热水循环流经整个系统，不会发生冷凝水
15、排放不及时,引起,的灭菌死角；,?,采用注射用水系统已有的维持,80,度高温循环用双板管式换,热器进行系统升温，节省项目投资且操作非常方便；,?,当系统用点较多，且冷用点采用全自动,Subloop,设计时，过,热水消毒优势更加明显。,?,过热水灭菌时，注射用水罐体内气相为高压纯蒸汽，可,有,效实现罐体呼吸器的在线灭菌；,过热水灭菌的优势,?,Dead,leg,死角：,?,欧盟和,FDA,要求：,L3D,?,ASME BPE 2007,L2D,?,WHO GMP,L1.5D,死角的定义,?,“3D”,的应用范围：,?,液态流体系统,?,纯化水系统,?,高纯水系统,?,注射用水系统,?,CIP,系
16、统,?,配料管网系统,?,需关注死角的,“,流动侧,”,与,“,静止侧,”,；,?,连续流动的支路不是死角；,?,“,死角,3D”,的地方不是死角；,28,使用点的死角控制,使用点阀门管径,=DN25,，卡接方式不能满足,GMP,死角要求（,L 3D,）,纯化水,/,注射用水,阀门选择,罐体的死角控制,滞留在阀内的水,球阀的死角风险,?,球阀,禁止使用,在,液体管道系统,中。,（如纯化水,/,注射用水,/,配液系统,/CIP,等）,?,球阀,可以使用,在纯蒸汽系统,/,无菌氮气,等,气体管道系统,中。,连接方式的死角风险,ASME,BPE,不推荐,不符合,GMP,要求,ASME,BPE,推荐,
17、符合,GMP,要求,纯蒸汽用点设计,纯蒸汽管网安装,疏水器的安装,分配系统主管网的取样,浮游菌的取样需,具有,“,代表性,”,。,35,用点阀门的取样,纯蒸汽的取样移动取样器,生物膜的形成机理与危害,?,不断形成细菌菌落群,?,不断释放细菌内毒素,?,微生物含量快速增长,流速,VS,微生物,流速的准确含义,39,抛光度与清洗验证,Mechanical,Polish Only,(Ra 0.4-,0.5,?,Mechanical Plus,Electropolish,(Ra 0.25-,0.4,?,100,000,10,000,1000,100,10,0,10,20,Cleaning Time,(
18、minutes,),30,0.65,?,m,0.42,?,m,2.4,?,m,材料可追溯,质量可靠的系统部件,隔膜阀,呼吸器,卫生泵,臭氧发生器,仪器仪表,热交换器,抛光管道,紫外杀菌灯,42,安装质量控制,-,焊接,?,全自动轨道焊机（定期校验）。,?,完善的,SOP,作业指导文件。,?,严格执行,3D,死角原则。,?,自动焊机打印记录，形成完整的焊接记录,?,焊接根据,SOP,检查，内窥镜摄像检查,?,专业的施工人员（焊工证）。,?,独立的焊接室操作，保证焊接质量。,内窥镜检查,自动焊机,焊接记录,焊,点,图,焊,接室,43,44,1.2.8,?,焊口不能只进行外观检查，更关键的是查看其内
19、部焊接质量；,?,焊口外壁打磨抛光“高质量焊口”；,内窥镜检测,Endoscope,Inspection,内窥镜检查质量标准,焊接,45,坡度要求,46,系统的,“,质量,”,要求,47,一,满足药典与法规的,“,质量,”,要求,二,满足生产与工艺的,“,质量,”,要求,三,满足投资与运行的,“,质量,”,要求,系统的,“,质量,”,要求,二,满足生产与工艺的,“,质量,”,要求,?,如何设计冷用点？,?,如何选择水机和罐体大小？,?,如何平衡生产岗位的大流量,、小用量需求？,?,如何选择泵体和管径参数？,?,如何满足大规格生产？,?,如何实现清洗和消毒验证？,?,冗余与完整性检测,48,质量
20、源于设计,5%,70%,80%,-,据统计企业花费,5%,的预算用于设,计。,-,产品成本,70%,是,由设计决定的。,-,80%,的质量问,题是由于设计原,因引起的。,?,设计过程决定了产品的固有质量，,?,进行产品质量设计，事半功倍！,质量杠杆,产品,质,量,生产,控,制,工艺,设,计,产品,设,计,用点阀门的生产,“,质量,”,风险,?,现象：用点阀门打开，管网后端没水或回,水压力偏低。,?,风险：影响生产；管网后端形成负压，发,生系统污染。,?,原因：设计不当，泵参数偏小，管网偏细。,?,误区：流量,(,单位：,L/h),与用量,(,单位,:L),概,念混淆！,?,对策：系统需进行科学
21、合理地计算。,制剂学与用水点分析,?,产品,：,?,化学制药,?,生物制药,?,血液制品,?,中药制品,?,剂型,：,?,大输液,?,水针,?,冻干,?,固体制剂,?,滴眼剂,?,用水量表：设计的源头，非常重要！,参数一,使用时间,参数二,单点消耗量,参数三,单点流量,参数四,压力,温度,方案一：水机选择,5000,lph,储罐选择,8000L,方案二：水机选择,6000,lph,储罐选择,6000L,55,解决用点流量不足的方法：管网阻力计算,Based on the information you provided,we have calculated,a friction loss of
22、,54.51 m,Flow Rate:,15,(M3/H),Viscosity:,1(cP),Specific Gravity:,1000,Temperature:,20,(C),Tubing Type:,Stainless Sanitary,Tubing,Nominal Tubing,Size:,2(in),Tube Length:,320(M),90,o,Elbows:,80,Vertical,Rise:,3(M),Additional Loss:,20(M),中国,2010,版,GMP,：,第九十七条,水处理设备的运行不得超出其设计能力。,泵流量,&,管径核算,如下需降温的冷用点如何设计
23、？,?,器具清洗间,?,国产洗瓶机,?,配料罐,?,消毒液配制,?,超滤机清洗,?,纯化间,?,单点降温的设计依据,适用于连续工作用点,例如：洗瓶机,适用于间歇工作用点,例如：水池、配液等,适用于开放式的间歇,工作用点，如：水池,实际效果图,CIP,工作站原理图,CIP,工作站基本程序,CIP,工作站三维设计图,CIP,工作站,CIP,工作站,三维设计图,三维设计图,配液系统三维设计图,大输液产品配液系统（浓配间）,配液间安装效果图,大输液产品配液系统（稀配间）,大输液产品粉体输送系统交钥匙项目,转换板示意图,无菌级组件,形式多样的多通道阀门,Block Valve,GMP,阀,罐底阀,多通路
24、阀,系统的,“,质量,”,要求,74,一,满足药典与法规的,“,质量,”,要求,二,满足生产与工艺的,“,质量,”,要求,三,满足投资与运行的,“,质量,”,要求,系统的,“,质量,”,要求,三,满足投资与运行的,“,质量,”,要求,?,设计决定投资？,?,红锈的质量风险？,?,交钥匙工程的优势？,?,运行能耗与环保？,?,CIP,时如何节水？,75,三种不同的喷淋球选择,三类喷淋设备全面比较,洗球,固定洗球,旋转洗球,喷射球,应用范围,多数,6,米直径以下，容易清,洗的罐,6,米以下，相对容易,清洗的罐,，,如水罐,洗大罐或相对难清洗的罐或者对清,洗要求高的罐,覆盖率,:,小股液体从喷球的每
25、个孔中,持续喷向罐壁上固定的点，,简单地将清洁液体分配至储,罐和容器表面,扇形涡流以振动的,模式均匀地喷向容,器表面,通过旋转的喷嘴将清洗液体喷射在,储罐的整个内部表面上并形成逐步,密集的网状覆盖,特点,大流量或高浓度清洗液体通,过层流的方式完成清洗,振动模式与物理冲,击力的结合,水平旋转与垂直旋转相结合形成的,高速射流以及由储罐壁上反射回的,水流可以作用于最难达到的位置,冲击力,:,10%,70%,100%,优缺点,温度相对要求高，冲洗时间,长，颗粒会阻塞喷淋球，冲,击力极低，水浪费很多。,相对较大的冲击,力，浪费较少的水,和较短的清洗时间。,强大的冲击力，清洁时间最短，降,低耗水量和清洗剂
26、用量，同时降低,能颗粒会阻塞喷淋球耗。,增加产品,的生产时间，减少产品损失,流量,&,时间,:,100%,70 to 75,%,40 to 50,%,喷淋球的设置设计,红锈的质量风险,红锈的发生机理,红锈的分类,?,第一类红锈：,FeO,?,普遍性、易复发,?,黄色或桔红色,?,第二类红锈：,Fe,2,O,3,?,卤化物的腐蚀,?,棕红色或红色,?,第三类红锈：,Fe,3,O,4,?,Cr/Fe,比例偏低,?,蓝黑色或黑色,红锈的预防对策,?,采用,“,质量源于设计,”,理念，从源头上进行避免：,1.,降低注射用水系统循环温度，如保持在,70,度,85,度之间循环；,2.,严格控制系统,3D,
27、死角原则，防止残留物引起的晶体腐蚀；,3.,实践表明，氮封有助于红锈的快速发生。除特殊产品外（如氨基,酸产品），尽量不要对储存与分配系统采用氮封处理；,4.,选择质量可靠的喷淋球，防止脱落铁屑导致的红锈；,5.,保证良好的酸洗钝化效果并有效生成钝化膜；,6.,对系统进行周期性维护钝化。推荐钝化周期为,1-5,年,/,次；,7.,选择有质量保证的原材料进行系统安装。对不锈钢管道管件的材,质报告进行系统追溯，保证,316L,材质的品质和抛光度；,8.,严格按照焊接标准操作规程进行焊接；,9.,安装红绣在线监测仪；,红锈的在线监测,除红锈推荐方法,?,1,、首先推荐采用实验分析确认锈的类型；,?,2
28、,、通过碱性清洗液,CIP100,进行适当预洗（,5,V/V,）；,?,3,、加入,10-15,CIP200,加热到,80,度；,?,4,、初步测定清洗液中的铁含量；,?,5,、当达到一个高峰浓度后重新测定浓度；,?,6,、加入,CIP200,使其浓度达到,15,；,?,7,、过一段时间后再测铁含量；,?,8,、如铁含量不再明显增加时，在,80,度高温下继续循环,搅拌,3,小时；,?,9,、排水，完全漂洗，干燥；,除红锈案例,如何提高系统整体质量？,?,工程建议：,设计理念与风险评估,87,Pharmaceutical Water System consists of a number of,
29、individual working stepsthe whole process quality is only,as good as the“worst”single,step.,制药用水系统由多个独立的单元步骤组成，,系统最终质量由,整个系统中质量,“,最差,”,的这个单元决定,。,?,纯化水机,?,蒸馏水机,/,纯蒸汽发生器,?,储存系统,?,分配,SKID,系统,?,管网输送系统,制水间交钥匙模式,88,制水间的优化设计,89,?,采用交钥匙模式，进行二次优化设计与系统核算；制水间,进行优化设计和布置；,?,通过,PQ,手段合理确认消毒,&,杀菌周期；,?,合理选择冷媒（,25,度冷
30、却水；,7,度冷冻水；,5,度乙二醇）。,?,品牌与质量的选择；,?,环保节能（多效蒸馏水机出水温控制；,EDI,模块,&,混床；双,胀接换热器,&,焊,-,胀结合换热器；巴氏消毒,&,化学消毒,&,臭氧,消毒；过热水杀菌,&,纯蒸汽杀菌；冷凝水回收；蒸汽冷水,混合器）。,初期投资与运行成本,蒸汽,&,冷水混合器,带自动关闭功能,项目执行的,“V”,模型,3,水系统项目设计与实施,设计,测试,使用维护,建造,92,关键性风险评估,Risk,Analysis,93,可追溯矩阵,Traceability,Matrix,94,验证服务,Validation,Validation,Team,验证团队,
31、Supplier,Team,供应商,团队,OQ,Testing,OQ,测试,T,r,a,c,e,a,b,i,l,i,t,y,M,a,t,r,i,x,Traceability,Matrix,可追溯矩阵,PQ,Testing,PQ,测试,Quality Plan/,Validation,Protocol,质量计划,/,验证方案,User,Requirements,Specifications,用户需求详述,Functional,Specifications,功能规范,Design Specifications,设计规范,System,Build,系统建设,IQ,Testing,IQ,测试,Validation,report,验证报告,95,文件系统,Documentation,96,文件系统（注射剂类）,?,美国药典,USP,最新版,.,?,欧洲药典最新版,?,中国药典最新版,?,中国,GMP,最新版,?,欧洲,EMEA,相关内容,?,美国,FDA cGMP,?,美国高纯水检查指南,?,ISPE,Baseline,第四卷和第五卷,?,ASME,BPE 2009,版,?,ISPE,培训,参考资料,Reference,98,
