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1、2023/3/29 汪之顼,1,益生菌与婴幼儿健康,湖南省儿童医院 祝益民,2023/3/29 汪之顼,2,营养与健康,短期影响早期：体重身长头围远期影响代谢性及心脑血管疾病,2023/3/29 汪之顼,3,营养与健康,营养“规划”Nutrition Programming在发育的关键期或敏感期的营养状况将对机体的结构或功能产生长期乃至终身的影响这个理论认为在发育的关键期或敏感期的营养状况，将对机体结构或功能，乃至长期发育有终身的影响。这就是早期营养的力量。这个关键期或敏感期一般认为是婴儿一岁以内，尤其是前3个月最为重要,2023/3/29 汪之顼,4,营养与健康,营养规划的影响心血管系统的”
2、规划”作用过敏性疾病肿瘤脑的”规划”作用代谢的”规划”作用：出生后第一年，尤其是前3个月的快速生长增加成人初期心血管和代谢疾病的风险骨骼健康,2023/3/29 汪之顼,5,营养与健康,婴儿营养的循证实践母乳喂养是最好的婴儿喂养法配方奶粉研发的目标将母乳成份作为标准配方奶粉的标准不仅是母乳成分的模拟,2023/3/29 汪之顼,6,营养与健康,模拟母乳成分+喂养结局的评估 钙质吸收/骨骼发展 视觉发育 神经系统发育 免疫系统发育,2023/3/29 汪之顼,7,一、母乳喂养与婴儿健康,减少疾病发生危险性:中耳炎上、下呼吸道感染泌尿道感染感染性胃肠炎早产儿的坏死性小肠结肠炎过敏肥胖原因：独特的肠
3、内菌群(双歧杆菌)抗感染作用促进免疫系统成熟,2023/3/29 汪之顼,8,喂养方式与新生儿肠道内菌群,2023/3/29 汪之顼,9,二、益生菌,1899年Tissier首次从母乳儿粪便中分离出双歧杆菌，指出婴儿健康与该菌在肠道中的数量密切相关 1957年 Haenel 和Teumelen 研究证实，厌氧菌在肠道中占绝对优势 1958-1964年日本学者光冈知足证实了上述发现，指出人粪便中约有1011-1012个细菌/克，需氧菌仅占菌群1/1000，余为厌氧菌 1950年魏曦教授在治疗鼠咬热病人采用进口青霉素肌注，结果引起肺炎杆菌的菌交替症，引起各国学者对此问题的更深的认识,2023/3/
4、29 汪之顼,10,人体内正常菌群的分布,2023/3/29 汪之顼,11,500-1000 菌种,胃104 CFU/gCandida albicansHelicobacter pyloriLactobacillusStreptococcus,食道No own microbiotaMicrobes from food and oral cavity,十二指肠103-104 CFU/gBacteroidesCandida albicansLactobacillusStreptococcus,空肠105-107 CFU/gBacteroidesCandida albicansLactobacill
5、usStreptococcus,回肠107-108 CFU/gBacteroidesClostridiumEnterobacteriaceaeEnterococcusLactobacillusVeillonella,结肠1010-1011 CFU/gBacteroidesBacillusBifidobacteriumClostridiumEnterococcusEubacteriumFusobacteriumPeptostreptococcusRuminococcusStreptococcus,成人微生物群：一个复杂的生态系统,Simon GL.and Gorbach SL.Gastroent
6、erology 1984;86:174-193.,2023/3/29 汪之顼,12,肠道正常菌群对机体的生理作用与其他细菌竞争底物发酵蛋白质和胆酸代谢维生素合成维持肠道屏障功能(非免疫因素)调节肠道免疫反应先天性免疫获得性免疫,2023/3/29 汪之顼,13,无菌肠道与细菌定植的肠道,健康的菌群对培养免疫系统、维持胃肠道屏障功能和生存有重要作用,2023/3/29 汪之顼,14,机制肠道菌群帮助维持肠道屏障功能粘蛋白生成 通透性肠道菌群帮助支持适应性免疫反应产生 IgA 活性(体液的)平衡T辅助细胞亚型(细胞的),Isolauri E.,et al.Am J Clin Nutr 2001;7
7、3(suppl):444S-450S.Saavedra JM.Nutr Clin Pract 2007;22:351-365.,2023/3/29 汪之顼,15,促进,出生,阴道分娩母乳喂养,人工喂养环境(医院和无菌),阻碍,建立“健康”的肠道菌群 双歧杆菌优势,成熟的肠道免疫功能 成熟的免疫反应,剖宫产使用抗生素,2023/3/29 汪之顼,16,微生物群,母乳喂养:促进形成富含双歧杆菌的肠道微生物群母乳中存在双歧杆菌母乳中存在的低聚糖可促进双歧杆菌生长配方奶喂养:肠道微生物群中双歧杆菌少不是优势菌群,Swanson D.Indigenous Flora.In Feigin RD et al
8、.,eds.Textbook of Pediatric Infectious Diseases.5th ed.Philadelphia:WB Saunders;2004:107-114.Gueimonde M.,et al.Neonatology 2007;92:64-66.,2023/3/29 汪之顼,17,假单胞菌,变形菌,葡萄球菌,梭杆菌,肠球菌,大肠杆菌,乳酸杆菌,链球菌,真细菌,双歧杆菌,类杆菌,可能有害的细菌腹泻/便秘感染毒素产生,可能有益的细菌抑制外源和/或有害细菌刺激免疫功能有助于消化和/或吸收维生素合成,Adapted from:Gibson GR.J Nutrition 1
9、995;125:1401-1412.,肠道菌群：一个平衡的生态系统,2023/3/29 汪之顼,18,益生菌特点非致病性不会被机械消化过程所破坏不会被胃酸和胆汁消化可以粘附于肠道上皮或在肠道内形成暂时形成细菌集落对宿主有一定益处,Teitelbaum JE and Walker WA.Ann Rev Nutr 2002;22:107-138.,2023/3/29 汪之顼,19,益生菌对机体益处降低肠壁的渗透性增加肠粘膜对细菌及细菌产物的屏障作用调整肠道菌群平衡 预防致病菌种植于肠粘膜调节局部和全身免疫增加抗炎细胞因子的产生,2023/3/29 汪之顼,20,“现代”生活方式减少暴露于细菌的机会
10、,灭菌加工的食品天然发酵食品减少卫生措施增加都市生活剖宫产抗生素,微生物暴露水平较低,免疫反应不当,肠道微生物群改变,Rautava S.,et al.JPGN 2004;38:378-388.Rook GA.Immunol Today 1998;19:113-116.,2023/3/29 汪之顼,21,治疗和预防急性腹泻减少抗生素引起的腹泻预防和治疗特应性皮炎预防早产儿NEC,婴儿和儿童补充益生菌的临床益处,2023/3/29 汪之顼,22,孕期及哺乳期补充益生菌1、降低婴儿特应性皮炎的发病率,Kalliomki M.,et al.Lancet 2001;357:1076-1079.Kall
11、iomki M.,et al.Lancet 2003;361:1869-1871.,RR=0.51CI(0.32-0.84),RR=0.57CI(0.33-0.97),*P0.05,*,*,2023/3/29 汪之顼,23,特应性皮炎患儿粪便中双歧杆菌检出率明显降低,Bjrksten B.,et al.J Allergy Clin Immunol 2001;108:516-520.,*P=0.02;*P=0.03;*P=0.05 与特定年龄组患病率比较,*,*,*,2023/3/29 汪之顼,24,*P=0.01 compared to EHF;SCORAD range in parenthe
12、sis.,Isolauri E.,et al.Clin Exp Allergy 2000;30:1604-1610.,*,(4.5-18.2),(0.1-8.7),(0.0-3.8),*,益生菌对特应性皮炎的疗效,2023/3/29 汪之顼,25,Kalliomki M.,et al.Lancet 2001;357:1076-1079.Kalliomki M.,et al.Lancet 2003;361:1869-1871.,RR=0.51CI(0.32-0.84),RR=0.57CI(0.33-0.97),*P0.05,*,*,益生菌预防特应性皮炎,2023/3/29 汪之顼,26,Redu
13、ction in incidence(%),*,*,*,*,*,*,*P0.05 compared to incidence in control of each study.,应用不同益生菌的临床对照试验,2、益生菌预防急性腹泻,2023/3/29 汪之顼,27,Saavedra JM.,et al.Lancet 1994;344:1046-1049.,*P=0.035,*,急性腹泻发病率,益生菌预防急性腹泻,2023/3/29 汪之顼,28,*P=0.025,Saavedra JM.,et al.Lancet 1994;344:1046-1049.,*,益生菌预防急性病毒性腹泻,2023/
14、3/29 汪之顼,29,8 RCTs,12 RCTs,9 RCTs,18 RCTs,Adapted from:Szajewska H.,et al.JPGN 2006;42:454-475.,CI(10 27),CI(19 42),CI(7-29),CI(14 26),益生菌对急性腹泻疗效的荟萃分析,2023/3/29 汪之顼,30,临床对照试验种类,NS,NS,NS,RR=0.32CI(0.10-1.02),RR=0.52CI(0.29-0.95),RR=0.47CI(0.18-1.20),RR=0.29CI(0.13-0.61),RR=0.96CI(0.60-1.50),%发病率的下降,P
15、0.05,*,*,益生菌预防抗生素相关性腹泻,2023/3/29 汪之顼,31,3、益生菌预防早产儿NEC的作用,减少肠粘膜上致病菌种植增加屏障作用，减少细菌和细菌产物进入肠粘膜下竞争性排除致病菌改变对微生物产物的宿主反应提高肠内营养的效果,2023/3/29 汪之顼,32,剖宫产分娩母乳喂养机会少NICU的微生物抗生素应用,正常菌群建立延迟 菌群组成异常,GALT发育和成熟不足 肠道屏障功能下降(粘液、通透性)体液和细胞免疫反应不良,早产儿肠道菌群异常及可能的后果,2023/3/29 汪之顼,33,*P0.05,相对危险度的下降,RR=0.25CI(0.075-0.86),RR=0.50CI
16、(0.15-1.6),RR=0.20CI(0.05-0.8),*,*,Bin-Nun A.,et al.J Pediatr 2005;147:192-196.Dani C.,et al.Biol Neonate 2002;82:103-108.Lin HC.,et al.Pediatrics 2005;115:1-4.,应用益生菌预防早产儿NEC,2023/3/29 汪之顼,34,*P0.01.,*,*,Mohan R.,et.al.,2006 J Clin Microbio 2006;44:4025-4031.,益生菌对早产儿体重增加的影响,2023/3/29 汪之顼,35,三、低聚糖(Ol
17、igosaccharide),一种母乳中不易消化的成分，可通过选择性刺激结肠中“好”细菌的生长，对宿主产生有益的影响，改善宿主的健康溶解性的食物纤维3-10个单糖通过糖苷键连接形成的直链或支链低聚碳水化合物母乳中存有130多种,2023/3/29 汪之顼,36,母乳中低聚糖的含量,2023/3/29 汪之顼,37,母乳的主要营养成分碳水化合物,人乳中所含低聚糖的含量比其它哺乳动物奶中高10-100倍,Boehm G,Oligosaccharides.Functional dairy products.Cambridge;2003.p.203-43,2023/3/29 汪之顼,38,人乳含 8-
18、12 g/L 低聚糖有130多种低聚糖,目前被授权加入婴儿配方奶的低聚糖为:低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)(Scientific Committee of Food precursor of the European Food Safety Authority,2003),低聚糖 FOS/GOS,2023/3/29 汪之顼,39,FOS/GOS概念,低聚半乳糖(GOS)由-半乳糖苷酶作用于乳糖而得,可以合成。GOS不被人体消化酶所消化，是良好的双歧杆菌增殖因子(Bifidobacteria Growth Factor,BGF)，热稳定性良好，即使在酸性条件下亦稳定 低聚果糖(FOS)
19、在蔗糖分子的果糖基上结合1-3个果糖的寡糖，呈直链状。FOS少量存在于水果、蔬菜及谷类植物中，也是BGF。成人每日摄入5-8g，两周内粪便中双歧杆菌数量可增加10-100倍,2023/3/29 汪之顼,40,FOS/GOS的生理功能,双歧杆菌的增殖和病原菌的抑制认为如摄入2-10g GOS和FOS数周,人肠道中双歧杆菌可增加7.5倍，乳酸菌也增加2-3倍，芽孢菌下降81%(Masai 1987)防止腹泻服用FOS和GOS能降低病原菌量，对腹泻有预防作用和治疗效果(Hidaka,Hofla,1987)FOS降低腹泻的病程和复发率(Dehnalek MIK,1997),2023/3/29 汪之顼,
20、41,FOS/GOS的生理功能,防止便秘粪便性状改变、数量pH值降低水份增加，粪便量增加促进肠蠕动被细菌发酵,使短链脂肪酸增加较大和松软的粪块,2023/3/29 汪之顼,42,补充 GOS:FOS：4g/L 和 8g/L(n=90)28天:作用呈剂量依赖性 补充8g/L 使大便次数轻度增加 两种剂量均使大便较软,GOS:FOS对足月儿大便次数和性状的影响,(Moro et al.JPGN 2002),JPGN 2002;34:291-295,2023/3/29 汪之顼,43,GOS:FOS 对早产儿大便的影响,补充GOS/FOS(10g/L):与对照组相比大便次数增加，如同母乳喂养儿大便较软
21、与对照组比较大便粘滞性降低，肠运输时间加快(12 vs.26 小时),(Boehm et al.ArchDisChild,2002),次数,硬度,2023/3/29 汪之顼,44,生后2月开始补充 GOS:FOS 8g/L(n=32):6月龄时双歧杆菌数高于对照组，接近母乳喂养儿肠道微生态接近母乳喂养儿组间体重和身长相仿,配方奶中GOS:FOS对肠道微生态的影响,1.0 x 107,1.0 x 108,1.0 x 109,1.0 x 1010,Bifidobacteria,Clostridia,Lactobacilli/enterococci,Bacteroides,Formula,Pre+f
22、ormula,Breastmilk,(Rinne et al.FEMS,2005),双歧杆菌,梭状芽孢杆菌,乳酸杆菌/肠球菌,类杆菌,2023/3/29 汪之顼,45,FOS:GOS 可改善大便的其它特征,大便 pH,5.4,5.6,5.8,6.0,6.2,6.4,普通配方,Pre+配方,母乳,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,丁酸,丙酸,乙酸,粪便中短链脂肪酸比例,n=15-19 2月时进入观察配方奶喂养6月,(Knol et al.JPGN,2005),普通配方,Pre+配方,母乳,2023/3/29 汪之顼,46,长期补充FOS对婴儿
23、健康状况的影响,方案:对象：11-12月婴儿随机分为两组：对照组:n=60;FOS组:n=63添加辅食(FOS,3.7%的麦片)6月结果 发热减少 抗生素使用减少 减少日托婴儿缺勤 对生长无影响,0,10,20,30,40%,发热+寒冷症状,添加低聚糖对症状的影响,*,(Tschernia et al.JPGN,1999),流涕,抗生素使用,缺勤,*,*,*,FOS,Control,0,0.5,1(天/人/周),2023/3/29 汪之顼,47,四、益生元(Prebiotics),一种不易消化的食物成分，可通过选择性刺激结肠中好细菌的生长对宿主产生有益的影响，改善宿主的健康属于可溶性纤维(Gi
24、bson and Roberfroid,J Nutr,1995),2023/3/29 汪之顼,48,益生元的理化特点耐胃酸和哺乳动物体内酶类水解，胃肠内不会被吸收能被肠道内微生物发酵选择性刺激肠内细菌的生长和活性，利于宿主的健康,Maecel Roberfroid.Prebiotics：The Concept Revised.J.Nutr.137:830s-837s,2007,2023/3/29 汪之顼,49,总 结,益生元、FOS:GOS 可改善大便孕期及哺乳期补充益生菌：增加母乳免疫保护作用持续降低特应性皮炎的发病率婴幼儿补充益生菌：预防和治疗急性腹泻预防和治疗特应性皮炎预防早产儿NEC,2023/3/29 汪之顼,50,谢 谢,共同努力，提高中国婴幼儿营养健康水平,
