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1、特殊杂质检查(The relative substance test),Syn of Amobarbital(P15)用丙二酸二酯合成法，在乙醇钠的催化下，在2位碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与脲素关环缩合。,一 苯巴比妥的特殊杂质检查1 酸度 主要控制苯基丙二酰脲。是乙基化产物不完全而产生的。因5位存在氢，使酸性比巴比妥强，能使甲基红指示剂成红色。,检查方法 取本品0.2克，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过，去5ml，加甲基橙1d，不得显红色。,2 溶液的澄清度 主要控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂质，利用苯巴比妥酸等在乙醇中的溶解度小的特性进行检查。,取苯品1.0g，加乙醇
2、5ml，加热回流3min，溶液应澄清。,3 中性或碱性物质 2-苯基丁二酰胺，2-苯基丁二酰脲或分解产物。不溶氢氧化钠而溶于乙醚。苯巴比妥溶于氢氧化钠而不溶于乙醚，用提取重量法测定杂质含量。,检查方法：碱性条件下乙醚提取，蒸干乙醚，称重。不能超过0.3%。,（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查1 溶液的澄清度 极易溶于水，水溶液应澄清，用新煮沸过的冷水，以防与二氧化碳反应，析出司可巴比妥（司可巴比妥比碳酸的酸性更弱）。,取本品1.0g，加新沸过的冷水10ml，溶液应澄清。,2 中性及碱性物质 副产物和分解产物，酰脲或酰胺类化合物等。不溶于氢氧化钠而溶于乙醚，碱性提取，干燥，称重，测残渣。同苯巴比妥
3、。,五 含量测定(Assay)（一）、银量法 用银盐滴定，形成一银盐后，二银盐一出现就沉淀，以此指示终点。现采用电位法指示终点。专属性很强，因为分解产物与杂质都不与硝酸银反应（为什么只与二酰亚胺的结构反应？）。缺点是受温度的影响大。,终点指示：电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极）自身指示溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠原 理：反应摩尔比（11）,测定方法与计算 异戊巴比妥：取本品约0.2 g，精密称定，加甲醇40 ml使溶解，再加新制的3无水碳酸钠溶液15 m1，照电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1 mol/L）滴定。每1 ml 硝酸银滴定液（0.1 mo1/L）相当于22.
4、63 mg的异戊巴比妥C11H18N2O3。,3.注意事项,（1）无水碳酸钠应新鲜配制（2）AgNO3滴定液应新鲜配制（3）银电极使用前应进行处理,（二）溴量法 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定。如司可巴比妥钠及其胶囊的测定。,Br22KI2KBrI2,I22Na2S2O32NaINa2S4O6,溴滴定液（0.1 mol/L）的配制：取溴酸钾3.0 g与溴化钾15 g，加水适量使溶解成1000 ml，摇匀。反应摩尔比12,测定方法与计算（剩余滴定法）司可巴比妥钠 ChP（2000）：取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水
5、10m1，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25ml，再加盐酸5m1，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10m1，立即密塞。,摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.1mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。,原料药：剩余滴定法（回滴定法）,（滴定度）,作空白实验的百分含量计算：Vo：空白试验消耗滴定液的体积，V：样品测定消耗滴定液的体积，F：滴定液浓度矫正因子,C：摩尔浓度，M：摩尔质量（分子量），n：滴定液的摩尔
6、数。,3.注意事项,（1）操作中要防止溴和碘的逸失（2）平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带来的误差。,用碱滴定液测定酸类物质的中和法称为酸量法。用酸滴定液测定碱类物质的中和法称为碱量法。,（三）酸碱滴定法,1.在水醇混合溶剂中的滴定法 弱酸性 pKa7.38.4,异戊,水醇,溶解,麝香草酚酞,N,a,O,H,淡蓝色,本类药物在水中的溶解度小，常在含水的醇中进行。,取本品约0.5 g，精密称定，加乙醇20 m1溶解后，加麝香草酚酞指示液6滴，用氢氧化钠滴定液（0.1 mo1/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每l ml氢氧化钠滴定液（0.1 mol/L）相当于22.63 mg的C1
7、1H18N2O3。,异戊巴比妥的含量测定,原料药：直接滴定法（空白校正）,T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数,V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）,V0滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）,ms供试品的质量,F浓度校正因子,2.非水溶液滴定法巴比妥类药物在非水溶液中的酸性增强，用碱滴定，终点明显。,溶 剂：二甲基甲酰胺 滴定剂：甲醇钠（钾）指示剂：麝香草酚蓝司可巴比妥的测定（P108）戊巴比妥的测定（P108）略。,（四）、UV 1 直接紫外分光光度法本法是将样品溶解后，根据溶液的pH值选用其相应的max处进行直接测定。,单组分定量方法：,A 吸收系数法,B 标准曲线法,C 对
8、照法,P109，根据现有的UV数据就可以进行定量。,测定硫喷妥钠的方法(对照法)：取硫喷妥钠约0.25 g，置于500 ml量瓶中，加水稀释至刻度,用0.4%氢氧化钠溶液定量稀释成5ug/ml的溶液,另取对照品同样定量稀释成5ug/ml的溶液,304nm下测定,根据每支的平均装量进行计算,1mg硫喷妥相当于1.091mg的硫喷妥钠,以氢氧化钠溶液作空白。,对照法,n稀释倍数,经提取分离后的紫外分光光度法 要点：经提取，反提后，调pH，测氢氧化钠液的UV,可排除杂质.,多组分混合物不经分离的定量方法计算分光光度法,解方程组法 双波长分光光度法 差示分光光度法 导数光谱法 三波长法,3 差示分光光
9、度法（A法）利用在不同的pH值下的电离级数不同,而产生不同的光谱,进行计算.适合于巴比妥制剂分析和体内药物监测.,1)复方苯巴比妥散中巴比妥的差示分光光度法测定.在复方中阿司匹林,水杨酸等成分在两种不同的pH下的差值没有变化,而苯巴比妥的差值变化大,只与它自己的浓度成正比.,测定方法:取苯巴比妥乙醇溶解,水稀释,用两种磷酸缓冲液(8.045与5.91)制成不同浓度的溶液,在240nm出进行测定.吸光度差值对浓度作回归曲线.,取复方制剂精密称重,乙醇溶解,定溶测定.以缓冲溶液作空白,最后计算含量.关键是要稀释至量程范围以内.,总结与一般做法 取两份相等的供试溶液，分别制成两种不同的化学环境（如在
10、其一中加酸、碱或缓冲液改变溶液的pH，或在其一中加能与供试品发生某种化学反应的试剂），然后将两者分别稀释至同样浓度，一份置样品池中，另一份置参比池中，于适当波长处，测其吸收度的差值（A值）。,必要条件,（1）供试品在不同的化学环境中以不同的分子形式存在，它们的吸收光谱有显著的差异。（2）干扰物的吸收不受测定时化学环境的影响，光谱行为不变。,供试品在两种不同的化学环境中分别以x、y 表示，干扰物用 z 表示,定量依据,即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，即干扰组分的干扰被消除。可用对照法或标准曲线法定量。,保留了通常的分光光度法简易快速、直接读数的优点，又无需事先分离，
11、并能消除干扰。,特点,（1）于波长240 nm处，测定pH10和pH2两种溶液的吸收度之差,应用,（2）于波长260 nm处，测定pH10和强碱溶液的吸收度之差,2)差示法测定血清中苯巴比妥含量 自学 要弄明白.,（五）高效液相色谱法,第四章 巴比妥类药物的分析1掌握巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系：（1）弱酸性（2）水解性（3）与重金属离子的反应,2掌握巴比妥类药物的鉴别：（1）与重金属的反应（2）特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环取代）和硫元素的鉴别试验,3掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法：（1）银量法测定的原理与含量计算：（2）溴量法测定的原理与含量计算：（3）紫外分光光度法测
12、定（计算）：,目的要求：1掌握巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系；掌握巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及硫代巴比妥类药物的鉴别，巴比妥类药物的银量法与溴量法测定的原理与方法。2熟悉巴比妥类药物的紫外分光光度法。3了解苯巴比妥的特殊杂质及其检查。,练习题1.巴比妥类药物具有的特性为：A.弱碱性B.弱酸性C.易与重金属离子络合D.易水解E.具有良好的紫外特征吸收,2.硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应生成物为:A.紫色B.绿色C.蓝色D.黄色 E.紫堇色,3巴比妥类药物在吡啶溶液中与铜吡啶试液作用，生成配位化合物，显绿色的药物是:A.苯巴比妥B.异戊巴比妥C.司可巴比妥D.巴比妥E.硫喷妥钠,4.用于鉴别
13、反应的药物:A.硫喷妥钠 B.苯巴比妥 C.A和B 均可 D.A和B 均不可(1)与碱溶液共沸产生氨气(2)在碱性溶液中与硝酸银试液反应生成白色沉淀,（C）,（C）,(3)与甲醛-硫酸反应生成玫瑰红色环(4)在酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色,（B）,（D）,5.巴比妥类药物的鉴别方法有:A.与钡盐反应生成白色化合物B.与镁盐反应生成红色化合物C.与银盐反应生成白色沉淀D.与铜盐反应生成有色产物E.与氢氧化钠反应生成白色沉淀,6中国药典（2000年版）中司可巴比妥钠鉴别及含量测定的方法为:A.银镜反应进行鉴别 B采用熔点测定法鉴别 C溴量法测定含量 D.可用二甲基甲酰胺为溶剂，甲醇钠的甲醇溶液
14、为滴定剂进行非水滴定 E.可用冰醋酸为溶剂，高氯酸的冰醋酸溶液为滴定剂进行非水滴定,7.凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥钠，中国药典（2000年版）采用的方法是:A.酸量法B.碱量法C.银量法D.溴量法E.比色法,8.于Na2CO3溶液中加AgNO3试液，开始生成白色沉淀经振摇即溶解，继续加AgNO3试液，生成的沉淀则不再溶解，该药物应是:A.盐酸可待因 B.咖啡因C.新霉素 D.维生素CE.异戊巴比妥,9.与NaNO2H2SO4反应生成橙黄至橙红色产物的药物是:A.苯巴比妥B.司可巴比妥C.巴比妥D.硫喷妥钠E.硫酸奎宁,10.中国药典（2000年版）采用AgNO3滴定液（0.
15、1 mol/L）滴定法测定苯巴比妥的含量时，指示终点的方法应是:A.K2CrO4溶液B.荧光黄指示液C.Fe(III)盐指示液D.电位法指示终点法E.永停滴定法,11.银量法测定苯巴比妥钠含量时,若用自身指示法来判断终点,样品消耗标准溶液的摩尔比应为:A.1:2 B.2:1C.1:1D.1:4E.以上都不对,13.下列哪些性质适用于巴比妥类药物:A.母核为7-ACAB.母核为1,3-二酰亚胺基团C.母核中含2个氮原子D.与碱共热，有氨气放出E.水溶液呈弱碱性,14.用酸量法测定巴比妥类药物含量时，适用的溶剂为:A.碱性B.水C.酸水D.醇水E.以上都不对,15.司可巴比妥钠（分子量为260.2
16、7）采用溴量法测定含量时，每lml溴滴定液(0.1mol/L)相当于司可巴比妥钠的毫克(mg)数为:A.1.301 B.2.603C.26.03 D.52.05E.13.01,16.ChP（2000）注射用硫喷妥钠采用的含量测定方法为:A.紫外分光光法 B.银量法 C.酸碱滴定法 D.比色法 E.差示分光光度法,17.可用以下方法鉴别的药物是：A.苯巴比妥 B.司可巴比妥 C.硫喷妥钠 D.异戊巴比妥 E.异戊巴比妥钠,(1)在吡啶溶液中与铜吡啶试液作用，生成绿色配位化合物(2)与亚硝酸钠硫酸反应生成橙黄色，随即转为橙红色,(C),(A),(3)与甲醛硫酸反应生成玫瑰红色环(4)与碘试液发生加
17、成反应，使碘试液橙黄色消失(5)在氢氧化钠液中可与铅离子反应生成白色沉淀，加热后，沉淀变成黑色,(A),(B),(C),18.中国药典（2000年版）采用银量法测定苯巴比妥片剂时，应选用的试剂有:A.甲醇B.AgNO3C.3无水碳酸钠溶液D.终点指示液E.KSCN,完,BP（1998）戊巴比妥 于瓷盘中放入戊巴比妥10 mg和香草醛10 mg，加浓硫酸0.15 m1，混合后，放在水浴上加热30 s，即产生棕红色。放冷，加96的乙醇0.5 m1，颜色则转变为暗蓝色。,六、与香草醛的反应,七、紫外吸收光谱特征,1.对照品对照法；2.规定吸收波长法；3.规定吸收波长和相应的吸收度法；4.规定吸收波长和吸收系数法；5.规定吸收波长和吸收度比值法。,紫外光谱鉴别常用的方法：,司可巴比妥钠 ChP（2000）【鉴别】（4）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集137图）一致。,八、红外光谱法,原料药：直接滴定法,12.非水溶液滴定法测定巴比妥类药物含量时，下面哪些条件可采用:A.冰醋酸为溶剂B.二甲基甲酰胺为溶剂C.高氯酸为滴定剂D.甲醇钠为滴定剂E.结晶紫为指示剂,
