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1、糖尿病肾病的蛋白尿处理,程根阳 刘章锁 郑州大学第一附属医院 肾内科,前言 DN蛋白尿的形成机制 DN蛋白尿的治疗,前言,DN概述,1型DM引起DN为39%,2型DM引起DN为20%尿毒症患者死于DN占27%31%,糖尿病：导致终末期肾衰的重要原因,13%,10%,60.1%,27%,透析病人的主要原发病,United States Renal Data System.Annual Data Report.2000,WHO报告全世界1997年糖尿病患者约1.35亿,2025将突破3.0亿。在西方发达国家糖尿病肾病是导致ERSD的首因。,中国最新的数据显示城市人口的患病率在过去的20年内翻了3倍
2、，在2010年糖尿病患病人口将跃至3200万。糖尿病肾病必将是未来ESRD的首因。,合并肾血管病变的常见肾脏疾病,糖尿病肾病,ESRD累积发生率(%),0,4,8,12,16,20,0,10,20,30,持续蛋白尿的时间(年),糖尿病肾病是引起蛋白尿的常见原因,蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性肾脏病的独立危险因素,DN蛋白尿的形成机制,血流动力学改变,高血糖,动脉硬化,入球及出球小动脉壁玻璃样变性,Ang,入球及出球小动脉阻力增高,三高,血管性作用：入球A收缩 RPF、GFR 出球A 跨膜压、滤过分数 肾小球作用：滤过膜孔径 Prol滤出 系膜C吞噬作用、ECM合成 小球C肥大肾小管作用：Na-k
3、交换、H-NH4交换、小管C肥大,RAS与肾脏,蛋白非酶糖化,葡萄糖+氨基酸R,数小时,Schiff碱,数天,Amadori产物,系膜C中CF释放、基质产生,与胶原蛋白交联 蛋白质沉积,循环免疫复合物沉积,血管壁通透性、抗凝酶表达,数月，数周,糖基化终末产物(AGE),肾小球滤过屏障的改变,硫酸糖胺聚糖GBM硫酸类肝素,肾小球滤过屏障的改变,高血糖,血液动力学,山梨醇代谢,脂代谢异常,氧化应激,同型半胱氨酸,血管内皮细胞损伤,凝血纤溶,炎症反应,细胞增生,血管收缩,PKC、NFB,细胞因子分泌,蛋白尿,血栓形成,组织缺血,糖尿病肾病蛋白尿的发生机制,DN蛋白尿的治疗,DN的临床分期诊断,I期
4、无症状II期 尿白蛋白20 g/min，运动后可增高，休息后可回至正常，血压正常。III期（早期DN）尿白蛋白增加（20-200g/min）,尿转铁蛋白和尿视黄醇结合蛋白增加，部分血压开始升高。IV期（临床DN期）尿白蛋白300mg/d或出现NS，血压增高。V期（肾功能衰竭期）Cr和BUN均超过正常,DN的一体化治疗,控制血糖控制血压纠正脂代谢紊乱逆转胰岛素抵抗减少蛋白尿保护肾功能及积极治疗并发症,低蛋白饮食(LPD),高蛋白饮食导致肾小球高滤过,150,-60 0 120 240(min),餐前,餐后,肾小球滤过率(ml/min),高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d,90,
5、110,130,低蛋白饮食(LPD),DN从期起即应减少饮食蛋白,推荐入量0.8g/kg.d从GFR下降起即应低蛋白饮食,推荐入量0.6g/kg.d,并补充复方-酮酸制剂 0.12g/kg.d透析病人推荐入量1.21.3g/kg.d,CKD蛋白营养治疗专家共识,干预RAS对蛋白尿的作用,RAS,交感激活,常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂,一、ACEI的适应症,1.降低高血压2.减少尿蛋白3.延缓肾损害进展,ACEI适应症 1：降低高血压,肾脏病合并的高血压目标血压为：尿蛋白1g/d时，血压应降达130/80mmHg（平均动脉压97mmH
6、g）尿蛋白1g/d时，血压应降达125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）,此时，ACEI（或ARB）应为首选降压药,苯那普利对24h尿蛋白的影响,47%,47.5%,刘章锁1999,31(2);133,/g/d,1）ACEI类药均需从小量开始应用，2）然后逐渐加量至起效，对可能存在肾动脉粥样硬化的 老年人更应如此，以免降血压过度。,二、ACEI的使用方法,ACEI使用方法1：降低高血压,1）若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。2）为有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用：A.首选配伍药为小剂量利尿剂（肌酐清除率25ml/min时可用噻嗪类利尿药，25ml/min时用
7、小量袢利尿剂，排钠利尿可提高 ACEI降压疗效，但必须注意勿导致脱水）；,ACEI使用方法1：降低高血压,B.降压效果不满意，再加钙通道阻滞剂；C.如仍效果差，心率快者加受体阻断剂，心率慢者加受体阻断剂。D.血管紧张素受体拮抗剂也可与ACEI联合 应用。,用ACEI降血压时，需限制食盐入量。,ACEI使用方法2：减少尿蛋白 及延缓肾损害进展,为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，1)ACEI常需较大剂量（比降血压药量大）2)且ACEI用药时间要久（常需数年）,对于1型DM引起的大量白蛋白尿,ACEI较其他降压药能更有效地延缓肾病进展(强)NKF-K/DOQI,何时开始应用ACEI,肾脏具有储备
8、功能，即所谓的“renal reverse”。当肾小球滤过率（GFR）降到50ml以下时，renal reverse消失，这时代偿性肥大的肾小球处于“三高”状态，即球内高压、高灌注及高滤过，此时应用ACEI效果比较明显，但事实上此时肾功能已有所损害，应用ACEI为时已晚。,尽量早期应用ACEI,使用ACEI时的注意事项(一),肾功能不全患者SCr265umol/L(3mg/dl)时,应用存在争议，如果应用需高度警惕高血钾。双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI脱水患者禁用ACEI孕妇禁用ACEI,常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI
9、与AT1RA联用 肾素抑制剂,对RAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB,长期使用出现AngII”逃逸”,完全彻底阻断RAS系统,对肾脏的影响,滤过膜,AT1受体,AT2受体,通透性增加过度滤过,通透性降低滤过减少,蛋白尿,蛋白尿,Ag II,ECM合成增加ECM降解减少,ECM合成减少ECM降解增加,AT1受体,AT2受体,Ag II,Siragy HM,Carey RM.Hypertens 1999;33:1237-42.Nakajima M,Hutchinson HG,Fujinaga M,et al.Proc Natl Acad Sci USA.1995;92:10663-7.Ho
10、riuchi M,Yamada T,Hayashida W,Dzau VJ.J Biol Chem 1997;272:11952-8.,小球硬化间质纤维化,促进,抑制,ECM,ARB在肾脏病中的作用,一箭三雕,降低血压,降低蛋白尿,延缓肾功能不全,ARB：多环节阻断肾脏疾病事件链,氯沙坦降低尿蛋白的作用,月,相对基线，蛋白尿的中位百分比改变,P=0.0001总体降低35%,0,12,24,36,48,40,20,0,-20,-40,安慰剂,氯沙坦,N Engl J Med 2001;345:861-9,RENAAL,BP目标值：140/90mmHg,缬沙坦降低尿白蛋白的作用,Circulati
11、on.2002;106:672-8,MARVAL,BP目标值：135/85mmHg,小剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）,Diabetes Research and Clinical Practice 2002;57:179-83,UAER(g/min),P0.01,n=14,MARVAL,早 期足 量长 期联 合,ARB应用原则,对于2型DM引起的大量白蛋白尿,ARB较其他降压药能更有效地延缓肾病进展(强)NKF-K/DOQI,常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂,联合ACEI和AT-1RA的降尿蛋白作
12、用（mg/24hr）,组 别 4 周 8 周 C 4.7 2.24 5.10 2.35 DN 33.63 7.80 39.56 7.97 ACEI 22.1 5.64 26.77 4.67 AT1RA 24.04 6.34 27.78 4.54 ACEI+AT1RA 13.96 4.52 21.22 4.32,刘章锁，孙石磊 2000 多伦多,常用的干预RAS的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂,CCB,现代观点是不仅具有降低血压作用又能改善肾内血流动力学、延缓肾损害的药物将是治疗的首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素型受体拮抗剂（AT1RA）
13、钙离子通道阻滞剂（CCB）,CCB,改善肾血流动力学迅速选择性扩张入球小动脉，对出球小动脉无显著影响，短期内出现GFR、RPF对GFR中度下降的患者，能显著升高GFR和RPF 对合并糖尿病或非糖尿病肾病的高血压患者，并无短期内使GFR或RPF下降的作用,CCB保护肾脏功能的机制,降低循环血压减少肾脏肥大调节系膜大分子转运降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基形成,高血压肾脏保护CCB,CCB在肾脏疾病中的特殊优点,作用快，不受摄盐情况的影响对肾功能影响少没有咳嗽副作用对肾动脉狭窄者可以应用有较好排水、排钠作用对肾移植、造影剂以及顺铂所致的ARF应用有
14、特殊作用与ACEI类合用可加强对肾脏的保护作用,ACEI,ARB和非二氢吡啶类CCB在减少DN患者尿蛋白方面较其他降压药更有效(强),NKF-K/DOQI,在1和2型DM中,ACEI和ARB能有效地延缓肾病微量白蛋白尿的进展(强),噻唑烷二酮(TZDs),TGF1,-SMA,TIMP,FN，Col等ECM,PAI,RGZ,PPAR,抑制系膜细胞增殖和基质合成 抑制慢性炎症过程,胰岛素增敏剂,一些动物和临床研究提示，TZDs在糖尿病状态下能够通过非胰岛素增敏途径发挥对肾脏的保护作用,如:降低微量白蛋白尿防止系膜扩张、肾小球ECM堆积和肾小球硬化的早期发生,Weston WM,Heise MA,P
15、orter LE,et al.Diabetes,2001,50(Suppl 2)刘章锁,牛红心,程根阳,等.中华肾脏病杂志,2004,20(2),HMG-CoA还原酶抑制剂,糖尿病的综合治疗,降糖,调脂,降压,(他汀类降脂药),氟伐他汀减少NS患者蛋白尿和改善Ccr,Gheith O et al.Nephron 2002;91:612619.,尿蛋白(g/day),P=0.049,肌酐清除率(mL/min),NS,P=0.0001,安慰剂(n=22),来适可l(n=21),氟伐他汀在肾脏保护方面的作用,纠正脂代谢异常抗LDL-C的氧化作用,改善内皮细胞功能,抗炎症作用,抗增殖作用：抑制纤维母细
16、胞，系膜细胞 和血管平滑肌细胞的增殖和基质合成,免疫调节作用,肾病综合症患者减少蛋白尿和延缓肾功能进展,预防和降低肾功能损伤患者心血管事件的发生率,延缓慢性肾脏疾病（CKD)的肾功能损害进程,IgA肾病和糖尿病肾病：减少蛋白尿和系膜细胞增殖,MMF,炎症与糖尿病肾病研究的新认识,DN肾损伤与炎症细胞DN肾损伤与趋化因子DN肾损伤与黏附因子RAS系统和NF-B在DN肾损伤炎症反应中的作用,麦考酚酸酯持续减少T/B淋巴细胞、系膜细胞、血管平滑肌细胞增殖体外大部肾切除证实其可以抑制成纤维细胞的增殖MMF能明显抑制链脲霉素糖尿病大鼠及小鼠肾组织IFN-、IL-10的产生,Cin Exp Immunol
17、.2002;129:214-223,Ricardo Utimura,et al.Kid Int,2003;63,一组单用胰岛素,一组用相同剂量的胰岛素加霉酚酸酯(MMF),68周,高血压、蛋白尿、肾小球高滤过、巨噬细胞滤出和广泛的肾小球硬化,无上述表现,醛固酮拮抗剂,经典的功能：负责肾脏、结肠、唾液腺和汗腺上皮细胞的钠钾交换近年来的发现：心、肾纤维化及心肾功能异常与醛固酮异常增高密切相关,醛固酮的功能,醛固酮引起进行性肾功能损害的机理,上调Ang-II受体强化Ang-II受体的升压效应增加血管平滑肌细胞的钠内流调节Ang-II对PAI-1表达的影响刺激TGF-1的合成产生氧自由基（ROS）内皮
18、功能异常,醛固酮对肾小球硬化间质纤维化的促进作用,醛固酮拮抗剂(螺内脂),醛固酮,ECM降解,纤溶酶原转变为纤溶酶,PAI-1生成增加,Ang-II,TGF-1,组织纤维化,ROS,前列腺素EI（PGEI）注射液,抗凝、抗血小板聚集有强烈的扩血管、显著降低出球小动脉阻力，减少肾小球滤过压作用，从而降低尿白蛋白,凯时 宜早期多疗程用药,赵敏毅，梁锋，李有杰.前列腺素E1联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的临床观察J.辽宁实用糖尿病杂志,2004，12（4）,胰激肽原酶,ACE,激肽释放酶-激肽（KK）,激肽原,激肽释放酶,缓激肽(BK),BK B2 受体,血管扩张tPA一氧化氮前列环素EDHF,无活
19、性肽,改善微循环，恢复肾毛细血管的正常功能抑制系膜细胞增生，防治基底膜增厚 有抗凝、抗血小板聚集作用，从而能抑制尿蛋白增多,王飞.肌注及口服胰激肽原酶对2型糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察J.中国生化药物杂志，2003，4（5）,弹性酶,尹建梅等用弹性酶和胰激肽释放酶两药分组治疗DN，均可减少蛋白尿，认为两药在治疗中小量尿蛋白方面有近似同等的肯定疗效。史虹莉发现DN患者大量蛋白尿时，用弹性酶治疗12个月后尿蛋白的下降有统计学意义。,尹建梅,新医学,1998史虹莉,中华内分泌代谢杂志,1998,维生素C,DN患者体内vitC较正常人低且难储存,中和超氧阴离子,防止脂质过氧化,改善内皮细胞功能,减少尿蛋白,吴耀俊,中国现代医学杂志,2003,中药,黄芪注射液丹参注射液川穹嗪注射液保肾康片大黄冬虫夏草雷公藤通心络胶囊刺五加,抗凝、抗血小板聚集作用纠正内皮细胞功能,改善微循环不同程度抗氧化作用不同程度增加蛋白合成,改善糖脂紊乱,改善免疫功能,谢,谢,
