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1、气体制剂制备技术,学习目标,学习目的 学习气体制剂中的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂的原理、制备技术，为进入相关工作岗位打好基础。知识要求 1.掌握气雾剂、喷雾剂、粉雾剂定义、制备工艺流程。2.熟悉气体制剂质量检查。3.了解气体制剂的质量要求。能力要求 熟悉气雾剂、喷雾剂、粉雾剂相关辅料、设备及制备工艺，了解质量评价。,第一节 气雾剂,一、概念气雾剂(aerosol)系指将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的澄明液体、混悬液或乳浊液，使用时借抛射剂的压力将内容物呈雾粒喷出的制剂。,二、气雾剂的特点1.优点 药物可以直接到达作用部位或吸收部位，具有十分明显的速效作用（如吸入气雾剂
2、）与定位作用，尤其是在呼吸道给药方面具有其它剂型不能替代的优势；药物封装于密闭的容器中，可以保持清洁或无菌状态，减少了药物受污染的机会，有利于药物的稳定性，而停药后残余的药物也不易造成环境污染；使用方便，无需饮水，一揿（吸）即可，老少咸宜，有助于提高病人的用药顺应性，尤其适用于OTC药物；全身用药可克服口服给药的胃肠道不适，并避免肝脏的首过效应；药用气雾剂等装有定量阀门，给药剂量准确，通过控制喷出药物的物理形态（如粒度大小）可以获得不同的治疗效果；外用时由于不用接触患部，可以减少刺激性，并且随着抛射剂的迅速挥发还可伴有凉爽的感觉。具有速效和定位作用：如治哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸
3、入后能立即起效。,2.缺点由于气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，所以生产成本高；抛射剂有高度挥发性因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。,三、气雾剂的分类（一）按分散系统分类 可分为溶液型、混悬型（形成烟雾状）以及乳剂型三类。（二）按用途分类1呼吸道吸入用气雾剂 药物分散成微粒或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。2皮肤和粘膜用气雾剂3空间消毒和杀虫用气雾剂（三）按相的组成分类 1 二相气雾剂 2 三相气雾剂,四、气雾剂的组成气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。,(一)抛
4、射剂抛射剂(propellents)是喷射药物的动力，有时兼有药物的溶剂作用。1、抛射剂的要求：在常温下的蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃烧、不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。,2、抛射剂的分类抛射剂可分为:氟氯烷烃类、碳氢化合物、氢氟氯烷烃类与氢氟烃类、压缩气体、混合抛射剂五类。(1)氟氯烷烃类:亦称氟里昂(freon)，是常用抛射剂.其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。(2)碳氢化合物 主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，国内不常用。
5、,（3）氢氟氯烷烃类与氢氟烃类 由于CFC的环境保护问题，一些新类型的抛射剂被不断地研制出来，其中比较好的包括氢氟氯烷烃类与氢氟烃类。氢氟烃类不含氯原子，而氢氟氯烷烃类是由一个或多个氢取代了氯原子，因此这类化合物对大气层中的臭氧层的破坏作用比CFC小.在开发的氢氟烃类产品中，以三氟一氟乙烷（HFA-134a）和七氟丙烷（HFA-227）应用较多，主要用于吸入型气雾剂。(4)压缩气体类 主要品种有二氧化碳、氮气和一氧化氮等，在气雾剂中基本不用，常用于喷雾剂。,（五）混合抛射剂 在实际应用中，单一的抛射剂往往很难达到用药的要求，而选择适当的混合抛射剂常常可以获得比较理想的蒸气压、密度、稳定性、溶解
6、性和阻燃性等。溶剂的蒸气压可因溶质的加入而降低。由于氟里昂（CFCs）破坏大气层，我国已禁用；HFA134a作为CFCs的替代品，已广泛应用于空调、冰箱、制药等各行业。,根据Raoult定律和Dalton气体分压定律：Pa=NaPao=naPao/(na+nb),Pb=NbPao=nbPbo/(na+nb),P=Pa+PbP为混合抛射剂的总蒸气压，Pa和Pb分别为抛射剂A和B的分压，Pao和Pbo分别为纯抛射剂A和B的饱和蒸气压，N和n分别表示摩尔分数和摩尔数。,混合抛物剂的蒸气压的计算,3、抛射剂的用量与蒸气压一般说来，用量大，蒸气压高，喷射能力强，反之则弱。一般采用混合抛射剂，通过调整用量
7、和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。,(二)药物与附加剂根据药物的理化性质和临床治疗要求决定配制适宜类型的气雾剂，从而决定某些潜溶剂或附加剂的使用。潜溶剂（混合溶媒）：甘油、丙二醇、乙醇等稳定剂（润湿剂、助悬剂）司盘-85，月桂醇，胶体SiO2乳化剂抗氧剂防腐剂甜味剂,(三)耐压容器气雾剂容器必须不与药物和抛射剂起作用、耐压、轻便、价廉等。用于制备耐压容器包括玻璃和金属二大类。玻璃容器的化学性质比较稳定，但耐压性和抗撞击性较差，故需在玻璃瓶的外面搪以塑料层；金属材料如铝、马口铁和不锈钢等，耐压性强，但对药物溶液的稳定性不利，故容器内常用环氧树脂、聚氯乙烯或聚乙烯等进行表面处理。,(四)阀门系统阀
8、门系统的主要功能是密封和提供药液喷射的通道，对于定量阀门系统还要准确控制药液喷射的剂量。阀门系统要求坚固、耐用、结构稳定；阀门材料对内容物为惰性，其加工应精密。阀门系统一般由推动钮、阀门杆、橡胶封圈、弹簧、定量室和浸入管组成，并通过铝制封帽将阀门系统固定在耐压容器上，结构与工作原理示见意图。,有浸入管的气雾剂阀门启闭示意图,无浸入管的（倒喷）气雾剂阀门启闭示意图,吸入气雾剂的制造,抛射剂的填充:压灌法 冷灌法,1气雾罐、铝/马口铁；2导入袋阀；3封口&盖下充气；4压力检测；5灌液；6重量检测；7促动器/盖的安装；8使用,压灌法示意图,气雾剂全自动灌装机,手动气雾剂水浴检漏机,五、气雾剂的制备(
9、一)气雾剂的处方类型与举例1、溶液型气雾剂例1 盐酸异丙肾上腺素气雾剂处方 盐酸异丙肾上腺素 2.5g 维生素C 1.0g 乙醇 296.5g F12 适量 制成 1000g【适应症】治疗心源性或感染性休克治疗完全性房室传导阻滞、心搏骤停,例2 芸香草油气雾剂处方 精制芸香草油 2.5g 乙醇 550ml 糖精 适量 香精 适量 F12 1500ml 制成 180瓶有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性支气管炎、支气管哮喘等。,2、混悬型气雾剂例1 麻黄碱重酒石酸气雾剂处方麻黄碱重酒石酸(15m)5g 三油酸山梨坦 5g F12 495g F114 495g,例2 沙丁胺醇气雾剂处方 沙丁胺醇 2
10、6.4g 油酸 适量 F12 适量 F11 适量 共制 1000瓶 治疗及预防支气管哮喘，治疗伴有可逆性气道阻塞，可用于慢性支气管炎的维持治疗，缓解急性支气管炎痉挛和预防运动诱发哮喘。,混悬型气雾剂要注意：水分应在 0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药物聚结；药物粒径应小于5m，不得超过10m；在不影响生理活性的前提下，选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免药物在储存过程中药物微晶变粗；尽量使抛射剂和混合固体的密度相等；添加适当助悬剂。,3、乳剂型气雾剂例 大蒜油气雾剂处方 大蒜油 10ml 聚山梨酯80 30g 油酸山梨坦 35g 十二烷基磺酸钠 20g 甘油 250m
11、l F12 962.5ml 加蒸馏水至 1000ml 适用于发烧，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。,八、气雾剂质量评价(一)安全、漏气检查401水浴中1小时，或55水浴中0.5小时。(二)装量与异物检查(三)喷射总次和喷射剂量检查取供试品4瓶，检查喷射总次，每瓶不得少于标示揿次。另取1瓶，进行喷射剂量检查，试喷5次后，正式揿压10次或20次，计算平均每揿含药量，检查喷射总次，应为规定的80%120%。,(四)喷射试验和喷射总量检查1、非定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别揿压阀门喷射数秒后，擦净，精密称定，置251水浴中半小时，取出，擦干，掀压阀门持续准确喷射5秒钟，擦净，分别精密称重，然后再
12、置251水浴中，按上法重复操作3次，以g/s为单位计算每瓶的平均喷射速率，均应符合各该品种项下的规定。,2、具定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别试喷数次，擦净，精密称定，喷射1次擦净，再精密称定，前后二次重量之差即为1次喷量，按上法连续测出3次喷量后，不计重量连续喷射10次；再按上法连续测出3次喷量，再不计重量连续喷射10次，最后再按上法测出4次喷量。计算每瓶前后10次喷量的平均值与标示喷量比较，其差异限度均应在标示喷量的20%以内。,3、喷射总量：取供试品4瓶，喷尽，数次，每瓶喷出量不得少于标示装量的85%。(五)喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 取供试品1瓶，在5cm处垂直向清洁干燥的载玻片
13、喷射1次，用2ml四氯化碳小心次洗载玻片上的喷射物，吸干多余的四氯化碳，待干后，盖上盖玻片，在显微镜下检视25个视野，计数粒子应在5m以下，大于10m粒子不得超过10个。,(六)有效部位的药物沉积量(体外)和药效(体内)的评价1、体外评价RF%=26阶台药物沉积量/药物装量100OE%=(药物装量-喷雾装置中药物剩余量)/药物装量100 RF吸入沉积分数(respirable fraction，RF%)；OE呼出率(out efficiency，OE%)。,一、概述（一）喷雾剂的含义喷雾剂（spray）系指含药溶液、乳浊液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或
14、其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道粘膜、皮肤及空间消毒的制剂，也称气压剂。,第二节 喷雾剂,（二）喷雾剂的特点无需抛射剂作动力，无大气污染。生产处方和工艺简单，产品成本较低。使用方便，仅需很小的触动力即可达到全喷量，适用范围广。药效强、安全指数小的药物不宜制成喷雾剂。（三）喷雾剂的分类1、按分散系统分类 2、按用药途径分类3、按给药定量与否分类,（四）喷雾剂的装置,气压制剂及阀门系统,（五）喷雾剂的质量检查中国药典2010年版二部附录规定:每瓶的装量、主药含量、总喷次、每喷主药含量和贮存条件；并规定喷雾剂的检查项目为：每瓶总喷次、每揿喷量、每喷主药含量、装量和微生物限度；
15、对于烧伤、创伤或溃疡用喷雾剂要按规定进行无菌检查。,三、喷雾剂举例莫米松喷雾剂。处方：莫米松糠酸酯 3g 聚山梨酯80等 适量 水 适量 制成 1000瓶 制法：将莫米松糠酸酯用适当方法制成细粉，加入表面活性剂混合均匀，再加入到含防腐剂和增粘剂的水溶液中，分散均匀即得。,第三节 粉雾剂（一）粉雾剂的含义 粉雾剂（aerosol of micropowders）系指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊形式或多剂量贮库形式，采用特制的干粉给药装置，将雾化药物喷出的制剂。（二）粉雾剂的特点1.粉雾剂不含抛射剂，没有抛射剂的环保问题和毒副作用；2.粉雾剂不受定量阀门系统等的限制，可用于高剂量的药物，最高剂量
16、可达几十mg，如色甘酸钠 用量在20 mg以上，只能用粉雾剂;3.粉雾剂大多由病人自己吸气而吸入，顺应性好。,（三）粉雾剂的常用的载体物质 乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等（四）粉雾剂的装置 粉雾剂的给药装置是影响其治疗效果的主要因素之一。装置中各组成部件均应采用无毒、无刺激性和性质稳定的材料制备。,吸入装置,（五）粉雾剂的制备流程图 粉雾剂应在避菌环境下配制，各种用具、容器等须用适宜方法清洁、消毒，在整个操作过程中应注意防止微生物的污染。粉雾剂的基本工艺流程如下：原料药物微粉化与载体等附加剂混合装入胶囊、泡囊或装置中抽样质检包装成品。,粉雾剂的质量控制中国药典2010年版二部附录规定：装量差异、含量均匀度、主药含量、总吸次和每吸主药含量、排空率、有效部位沉积率、微生物限度；吸入型粉雾剂的药物颗粒应控制在10 m以下，大多数应在5 m以下。,三、粉雾剂的制备与举例,色甘酸钠粉雾剂。处方：色甘酸钠 20 g 乳糖 20 g 制成 1000粒 制法：将色甘酸钠用适当方法制成极细（5m)的粉末，与处方量的乳糖充分混合均匀，分装到空心胶囊中，使每粒含色甘酸钠20 mg，即得。,小结,气体制剂,喷雾剂,气雾剂,粉雾剂,含药溶液、乳状液、混悬液+抛射剂封装于耐压容器,药物与附加剂+抛射剂+耐压容器+阀门系统,定义,组成,制备工艺,
