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1、足细胞病与糖尿病肾病,肾脏内科,?,2010,年的主题是：,?,“,降低糖尿病肾病，减,少尿毒症，规范血液,净化治疗,”,。,每年,3,月份的第二个星期四是世界肾脏病日,?,一、糖尿病肾病流行病学,。,?,1,、糖尿病肾病,(DKD),是糖尿病全身性微血管病变之一,，其中因,DKD,导致的尿毒症死亡约占糖尿病病人的,27,一,31,。,?,2,、新诊断的糖尿病患者每年有,2,进展到微量白蛋白,尿阶段，出现持续性微量白蛋白尿是早期糖尿病肾病的,标志。,?,既往研究认为，,DN,的主要病理特征是肾小球细胞外基质堆,积、系膜扩张、基底膜增厚、肾小球硬化及肾间质纤维化。,?,近来研究发现，足细胞在保持
2、肾小球滤过屏障的,完整性及预防蛋白尿的产生中具有重要作用，足,细胞损伤可影响糖尿病肾病的发生发展和预后。,足细胞病与糖尿病肾病,?,一、糖尿病肾病足细胞损伤的病理改变,?,二、足细胞损伤的发病机制,糖尿病肾病足细胞损伤的病理改变,?,DN,足细胞损伤的病理改变相当复杂，足细胞损伤与蛋白,尿的发生是,互为因果、相互影响,的关系,。,?,，肾小球体积增大，足细胞及胞核体,积增大，密度减小，这种改变在糖尿病病程较长，但此阶,段,足细胞数目无明显变化,，尿白蛋白排泄,正常。,糖尿病早期,?,由于糖尿病患者代谢紊乱、血流动力学异常等可引起足细,胞损伤。随着,DN,微量白蛋白尿的出现，,足细胞数目开始,减
3、少,，残留足细胞为覆盖面积增大的,GBM,而代偿性肥大、,足突增宽，进而使肾小球滤过屏障通透性增加，导致大量,蛋白尿发生。又反过来加重足细胞损伤。所以足细胞的损,伤和蛋白,尿的发生是互为因果的关系。,糖尿病中后期,大量蛋白尿,足细胞损伤,?+?,?+?,微量蛋白尿,渐进性,?,DN,早期足细胞数目并不减少，并随病变加重而,加重，随着数目与密度均逐步减少，足细胞病,变不仅导致大量蛋白尿发生，而且与,K,W,结节,形成、肾小球硬化和肾功能损伤有关。,足细胞损伤的发病机制,1,、足细胞的结构和功能；,?,2,、高血糖与足细胞损伤,；,?,3,、血流动力学异常与足细胞,;,?,4,、氧化应激与足细胞,
4、;,?,1,、足细胞的结构和功能,?,足细胞是一种终末分化上皮细胞，具有稳定的表型，一旦,损伤即不可修复，包括结构和功能不同的三个部分：细胞,体、主突和足突。,?,足细胞位于肾小球基,底膜外侧，是肾小球,滤过的最后一道屏障；,相邻足细胞的足突之,间的桥接结构称之为,裂孔隔膜,(slit,diaphragms,，,SD),。,?,SD,是由各种蛋白质构成，包括,nephrin,、,podocin,等和相关的细胞内蛋白如,CD2AP(CD,一,2,相关蛋白,),，裂孔隔膜和相关蛋白及足突组成了防止蛋白尿,滤过的重要分子屏障；,?,足细胞内含有大量微管微丝，构成肌动蛋白细胞,骨架，维持着足细胞的动态
5、和静态结构。,?,足细胞是分化成熟的细胞，增生能力有限，当受到损伤时，,会发生一系列的表型改变，继而是细胞脱失，血管壁塌陷，,系膜细胞增生，细胞外基质积累，最终导致肾小球硬化。,?,足细胞的特殊结构决定了其特殊的功能,：,?,(1),蛋白滤过的分子屏障；,?,(2),蛋白滤过的电荷屏障；,?,(3),抵抗肾小球内压力；,?,(4),维持肾小球细血管袢的空间结构；,?,(5),合成维持肾小球基底膜的完整的成分；,?,(6),合成分泌血管内皮生长因子，维持肾小球内皮细胞的功,能完整性,。,?,?,?,?,研究发现，肾小球脏层上皮细胞即足细胞在糖,尿病,肾病蛋白尿的产生及发展过程起重要作用,。,血流
6、动力,学改变,高糖代谢,氧化应激,2,、足细胞损伤因素,足细胞损伤,?,1,、葡萄糖与足细胞损伤,?,、,足细胞凋亡损伤,?,足细胞是糖尿病作用的目标，血糖水平升高在足细胞损,伤死亡中发挥关键作用，是通过许多不同的机制引起，,如,晚期糖基化终末,产物（,AGEs,）,的形成,和活性氧,(ROS),的,产生,，沉积在足细胞中，导致足细胞凋亡。,?,AGE,产物与细胞表面受体,(RAGE),相连，此类受体通常在足,细胞和肾小球内皮细胞低表达,糖尿病时,特别是在足细胞,，它们的表达增加,。,AGE,产物与这些受体的相互作用诱导,足细胞凋亡。,?,?,、,葡萄糖通过激活肾素血管紧张素系统,(RAS),
7、间接影响足细胞的生物学功能。,RAS,激活导致血管,紧张素,(Ang,),水平增加,?,血管紧张素,对足细胞的负性影响,：,?,1,、血管紧张素,诱导激活转化生长因子,NADPH,氧化酶,(,主,要增加,ROS,的产生,),从而导致足细胞凋亡,?,2,、血管紧张素,通过调节肾小球毛细血管选择通透性来,减少足细胞上,SD,蛋白的聚积及重新分布，破坏足细胞及足,突的功能和结构完整性,。,?,3,、血管紧张素,II,同时可对足细胞源性血管内皮生长因子和,nephrin,的表达抑制，造成足突损伤形成蛋白尿。,?,、,足细胞自肾小球基底膜剥脱,?,高血糖可抑制糖尿病,(DM),患者整合素的表达，并随病程
8、的,延长抑制作用加强,从而足细胞自动剥脱,。,?,DN,早期就存在高灌注、高跨膜压、高滤过等血流动力学改,变，这些改变引起肾单位代偿性肥大增生。,2,、血流动力学异常与足细胞,?,足细胞以及足突对全身及肾小球内压力特别敏感。肾小球,高灌注直接造成了足细胞机械性损伤并使大分子蛋白从,GBM,漏出，足细胞因吸收大量蛋白分子，出现溶酶体超负,荷降解，溶酶体酶溢出至细胞浆，导致足细胞损伤、数目,减少。,3,、氧化应激与足细胞,?,氧化应激是指机体在各种有害刺激时体内高活性分子如,ROS,和活性氮簇的产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，,导致组织损伤。,?,综上所述，足细胞的损伤是,DN,发生、发展的重
9、要,因素。,?,而检测尿液中足细胞的出现是早期诊断,DN,肾病最,有效的方法之一。,?,足细胞表面覆盖一层富含唾液酸的糖蛋白，称为,podoca-,lyxin,，它是最为特异的足细胞标志蛋白（,PCX,）。,?,大量文献通过对糖尿病患者尿液,PCX,的检测，说明,PCX,在糖,尿病患者早期肾损害诊断中的有重要价值。,足细胞损伤的治疗,?,1,、,ACEI/ARB,可以通过阻断,RAS,系统发挥降低肾小球灌注压，,减少,nephrin,表达下降、减缓足细胞脱落和肾小球肥大的药,理学效应。,?,2,、他汀类抑制蛋,白尿和血肌酐的升高，缓解了,nephrin,和,podocalyxin,表达的减少、
10、足细胞的消失或减少的损害。,?,3,、抗氧化制剂可以抑制足细胞的凋亡，降低足细胞的减,少、尿白蛋白排泄率和系膜基质的扩张。,?,4,、噻唑烷二酮类,匹格列酮可以提高损伤的足细胞,PPAR-y,mRNA,及其活性：并且也能显著的减少了氨基核苷嘌呤霉,素引起的足细胞的凋亡、坏死和恢复足细胞的分化能力,?,5,、血管形成抑制剂,抗血管形成的血管他汀肽在,DN,动物,模型的早期阶段可以抑制肾小球的肥大，减少,nephrin,mRNA,表达下降。,?,6,、糖皮质激素,减少氨基核苷嘌呤霉素引起足细胞死亡，,同时增加足细胞的活力；并促进了抗凋亡,Bcl,xL,蛋白的表,达。,可能的治疗新靶点,?,1,、雌
11、激素受体可通过上调雌激素,B,受体表达，控制足细胞,信号途径。,?,2,、,p38 MAPK(,促分裂素原活化蛋白激酶,),可通过,作用于热休克蛋白,，稳定肌动蛋白，维持足细胞形态,?,3,、胰岛素可通过,GLUT1(,葡萄糖转运载体,),和,GLUT4,蛋白作用于,足细胞骨架蛋白发挥作用。从缺乏,nephrin,的肾小球上分离,出来的足细胞对胰岛素无反应，其摄取葡萄糖的能力也,较,野生型足细胞大大降低，并推测改善胰岛素的敏感性可能,会减少足细胞损伤,?,综上，足细胞具有独特的结构和功能，在,DN,的发,生尤其是早期可发挥重要作用，深入的研究足细,胞损伤有望为,DN,患者的病理生理机制研究和早期,防治带来新发展。,谢,谢！,
