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1、药 理 学,Pharmacology,第一节 药理学的性质与任务,药理学(pharmacology)是研究药物的学科之一，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。药理学研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。药理学与基础医学、临床医学有着广泛而密切的联系，是医学教育的一门重要课程。由于药理学是以 生理学、病理学、生物化学、微生物学和免疫学等知识来解释药理作用，又为内科学、外科学、妇产科学和儿科学等临床学科的合理用药提供理论依据，故药理学是基础课与临床课间的桥梁课程。,一、药理学的概念及与其他学科的关系,药理学与基础医学 药理学是在生理学、生物化学、分子生 物学、免疫
2、学、病理学、微生物学等学科 的基础上 建立和发展起来的，药理学的发展，推动了相关基础学科发展。药理学的应用 主要研究药物对人体的作用、在人体内的动力学过程，以及在疾病中的应用。,药理学研究的两个方面,药效学（pharmacodynamics）：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，称为药物效应动力学。药动学(pharmacokinetics)：研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄，称为药物代谢动力学。,二、药理学发展简史,（一）本草阶段（药物学阶段）神农本草经、本草纲目、本草篇（二）近代药理学阶段（19世纪20世纪20年代）实验药理学、生
3、理学、化学治疗学、受体概念（三）现代药理学阶段（20世纪20年代）定量药理学、受点（体)学说药物构效关系、作用机制、体内代谢过程临床药理学,三、药理学的分支学科,神经药理学(neuropharmacology)精神药理学（psychopharmacology）心血管药理学(cardiovascular pharmacology)内分泌药理学(endocrine pharmacology)免疫药理学(immunopharmacology)生殖药理学(reproductive pharmacology)生化药理学(biochemical pharmacology)分子药理学(molecular p
4、harmacology)当代药理学研究的核心药理遗传学(pharmacogenetics)临床药理学(clinical pharmacology)时间药理学（Chronopharmacology）,第二节药理学研究内容,药效动力学药物体内过程与药物代谢动力学药物的毒理学药理学研究方法,一、药效动力学,一）药物作用的一般规律1、药物作用的选择性2、药物作用的双重性治疗作用不良反应副作用、毒性反应、继发性作用、变态反应、后遗效应、特异质反应,二）受体学说与作用机制,非特异性药物特异性药物,作用于受体的药物分类,激动剂拮抗剂,三）药物的量效关系,药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系。
5、最小有效量最大效应（Emax)半数有效浓度（EC50）及半数有效剂量（ED50）,二、药物体内过程与药代动力学,(pharmacokinetics),体内药物浓度随时间变化的动力学规律,药动学研究内容：,药动学是研究机体对药物处置（Drug disposition）的动态变化。即药物的吸收、分布、代谢、排泄过程。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物的转运（transportation of drug）；代谢变化过程称为生物转化（biotransformation）。药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）。,（一）药物的体内过程,药物通过生物膜的转运吸收分布生物转化（代谢）排泄
6、,被动转运主动转运胞饮和吞噬作用,1.药物通过生物膜的转运,2.吸收,定义：药物从用药部位进入血液循环的过程,消化道吸收：胃粘膜吸收少；小肠吸收面积大，pH4.8-8.2，吸收范围广。胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，进入血液循环。,3.分布(distribution),药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布。药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶性、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力、药物的pKa和局部的pH值、药物载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。,影响分布分主要
7、因素,药物与血浆蛋白结合率局部器官血流量（再分布）体液的pH和药物的解离度组织亲和力体内屏障,4.生物转化,（一）药物代谢的作用 药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即药物的转化(transformation)或称生物转化又称药物代谢(metabolism)，从体内消除，代谢是药物在体内消除的重要途径。,（二）药物代谢部位,肝脏是最主要的代谢器官 肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂（苯巴比妥
8、、苯妥英钠），反之则称肝药酶的抑制剂（西咪替丁、异烟肼）。,（三）药物代谢步骤,药物代谢通常涉及I相反应和II相反应。I相反应通过引入或脱去功能基团使原形药物生成极性增高的代谢产物。若I相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。但许多I相反应产物并不被迅速排泄，而是进入II相反应。在I相反应过程，内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与I相反应产物形成新的功能基团结合，生成具有高度极性的化合物后经尿排泄。,I相反应结果：1.多数药物被灭活；2.少数药物活性增强；3.少数药物毒性增加。II相反应结果：水溶性增强，易于排出。,（四）药物代谢转化的意义,促进药物排泄促进药物灭活 产生活性代谢物产
9、生毒性代谢物,（五）影响生物转化的因素,年龄因素的影响性别因素的影响 药物或毒物对生物转化的诱导作用肝脏病变对生物转化的影响,5.排 泄,肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收,1.主要排泄器官:肾脏,2.消化道排泄,胆汁排泄：胆汁是由肝脏产生的，肝细胞不断地分泌胆汁。平时胆汁就贮存在胆囊内，当人体吃了食物后，胆汁才直接从肝脏和胆囊内大量排出至十二指肠，并帮助食物的消化和吸收。据研究，高蛋白和高脂肪的食物能引起胆汁的大量分泌和排出，而碳水化合物类食物的作用较小。人体通过神经和体液两种途径来控制胆汁的分泌和排泄。,肝肠循环:胆汁酸是脂类食物消化必不可少的物质，是机体内胆固醇代谢的最终产物。初级胆汁酸随
10、胆汁流入肠道，在促进脂类消化吸收的同时，受到肠道(小肠下端及大肠)内细菌作用而变为次级胆汁酸，肠内的胆汁酸约有95%被肠壁重吸收(包括主动重吸收和被动重吸收)，重吸收的胆汁酸经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的结合胆汁酸一道再经胆道排入肠道，此过程称为胆汁酸的肝肠循环。,3.肺脏：某些挥发性药物4.其他排泄途径：乳汁、胃液、唾液及汗液。,影响排泄的因素：,肾功能（肾衰竭病人需要做透析）尿液pH值（磺胺嘧啶SD和碳酸氢钠SB）竞争分泌机制（弱酸和弱碱系统）,肾小管分泌过程中竞争抑制的药物,药 物,竞争抑制的药物,丙磺舒,青霉素,萘普生,水杨酸类,丙磺舒,保泰松,吲哚美辛,双香豆素,氯磺丙
11、脲,保泰松,乙酰苯磺酰环己脲,羟基保泰松,青霉素,（二）药物代谢动力学,1.房室模型2.体内药量变化的时间过程3.生物利用度4.药物消除动力学5.表观分布容积6.清除率7.连续恒速给药,剂量,血药浓度,作用部位的浓度,效应的强度,1.房室模型,房室概念是将机体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室，这是一个假设空间，它的划分与解剖学部位或生理学功能无关，只要机体内某些部位的转运速率相同，均视为同一室。因在大多数情况下，药物可进、出房室，故称为开放性房室系统。通常有两种开放性模型：即开放性一室模型和开放性二室模型。,一室模型：药物进入血循环，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到
12、动态平衡，称为一室模型。大多数药物都要经过分布才能达到平衡。二室模型：药物首先进入分布容积较小的中央室，包括全血和血液充盈的组织如肾、心、肝；然后缓慢进入分布容积较大的周边室，如脂肪、肌肉、皮肤等。（分布相和消除相）,药物经静脉注射和口服给药的二室模型,2.体内药量变化的时间过程,3.生物利用度（bioavailability）,经任何给药途径给予一定剂量 的药物后达到全身血循环内药物的百分率,生物利用度是描述药物吸收过程的总结果，与吸收并不是同义词。有时药物吸收尽管药物吸收很完全，但由于首过消除的影响，生物利用度也可以很低。,D为给药剂量，A为进入体循环的药量。,C,MTC,MEC,t,A,
13、B,C,图2-13 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等,4.药物消除动力学,药物自血浆的消除（elimination）是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。,一、一级消除动力学(first-order elimination),单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为定比消除。,半衰期(half life,t1/2)临床意义：1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间的依据；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9)连续用药大约
14、经5个t1/2达到稳态血浓度(Css),一级动力学消除特点：,1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，与C0无关。4.曲线：普通坐标为凹型曲线；纵坐标为对数时呈直线。,药物的消除曲线和血浆半衰期（一级）,二、零级消除动力学(zero-order elimination),不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不变。也称为定量消除。,零级消除动力学特点：1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。2.药物的消除是以恒定的剂量消除。3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。4.消除速度与C0无关。5.半衰期不恒定，随C0变化。6.曲线：普通
15、坐标为直线；纵坐标为对数时呈凸型曲线。,乙醇在体内的零级消除速率和一级消除速率,当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积,5.表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）,表观分布容积意义,1、可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量2、可估计药物的分布范围,6.清除率,清除率(clearance，CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。因为它是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的综合，故实际上是总体清除率(total body cle
16、arance)，又因为它是根据血浆药物浓度计算的，也称血浆清除率(plasma clearance)。清除率以单位时间的容积(ml/min或L/h)表示。,清除率的计算公式为：,A为体内药物总量。在一级消除动力学时，单位时间内消除恒定百分率的药物，因此清除率也是一个恒定值。但当体内药物清除能力达到饱和而按零级动力学方式消除时，每单位时间内清除的药物量恒定不变，因而清除率是可变的。,CL=,A,AUC0,=,KVd,6.连续恒速给药,按照一级动力学消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓
17、度称为稳态浓度(steady-state concentration，Css),一级动力学药物中稳态血浓度,稳态血浓度(Css)=,F D,CL,给药方法,1.分次给药，45个半衰期达Css,坪浓度的高低与每日总量成正比（规定每日总量）2.静脉滴注，曲线无波动，45个半衰期达Css。,3.负荷量-维持量方案：首次服负荷量，使血药浓度迅速达到坪浓度，以后改用维持量。加倍的首次剂量，可在一个半衰期内达到坪浓度。4.将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持Css。,三、药物的毒理学,（一）药物毒理学的概念（二）毒理学的发展简史（三）毒理学的研究方法,（一）药物毒理
18、学的概念,毒理学 是从医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。但近年来，随着客观的需要，毒理学的研究范围已扩大到各种有害因素如放射性、微波等物理因素以及生物因素等对机体损害作用及其机制，不只限于化学物质。但经典的毒理学主要研究内容仍然是化学物质对机体的生物学作用及其机理。,（三）毒理学的研究方法,急性毒性长期毒性特殊毒理学方法,1.急性毒性研究,急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或24小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应，甚至引起死亡。实验动物接触化合物的方式或途径不同，“一次”的含义也有所不同。凡经口接触和各种方式的注射接触，“一次”是指在瞬间将受试化合物输
19、入实验动物的体内。而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程，所以“一次”含有时间因素。,化合物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度，可因所接触的化合物的质与量不同而异。有的化合物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡。而有的化合物则在几天后才显现中毒症状和死亡，即迟发死亡。,2.长期毒性,长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其 对实验动物所产生的毒性效应。包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损害程度等。长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。,3.特殊毒理学方法,致突变实验生殖毒性试验致癌作用试验,四、药理学研究方法,作用谱和量效关系生物检定生物化学方法形态学方法电生理方法行为学方法,
