《毕业设计（论文）右旋硫辛酸制备.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《毕业设计（论文）右旋硫辛酸制备.doc（20页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、杭州职业技术学院实习作业文件（论文）2007/2008（一）学期题 目 右旋硫辛酸制备 专 业 精细化学品生产技术 班 级 精细0511 姓 名 指导教师 2008年5月21日专业班级学生姓名题 目右旋硫辛酸制备选题依据：要 求（技术要求）：任务书发给日期年 月 日毕业论文工作时间年 月 日 至 年 月 日 指导教师（签名）：教研室主任意见（签名）：系部主任意见（签名）：杭州职业技术学院毕业论文任务书摘 要摘要：硫辛酸是既具水溶性又具脂溶性的两性分子,其氧化型、还原型在水及脂两相环境中均能发挥很好的抗氧化作用，它的抗氧化效果胜过维生素A、C、E，并能消除加速老化与致病的自由基的物质。合成具有右
2、旋硫辛酸的方法主要有手性助剂诱导、手性拆分、不对称合成等。 本论文中采用R（+）-甲基苄胺作为手性拆分剂，根据其与硫辛酸合成的盐在甲苯中溶解度的不同来进行拆分的原理得到了纯度较好右旋硫辛酸。关键词：R（+）硫辛酸；R（+）-甲基苄胺；旋光；拆分；消旋目录一前言4二、右旋硫辛酸的合成6 2.1手性辅助剂诱导6 2.2手性合成子的不对称合成法6 2.3生成非对映异构体法7 2.4不对称Baeyer Villiger氧化7三实验部分93.1外消旋硫辛酸拆分原理93.2 实验步骤93.3外消旋硫辛酸拆分方法改进原理103.4 实验步骤11参考文献13致谢14一、前言硫辛酸 (alpha lipoic
3、acid) 是一种能消除加速老化与致病的自由基、类似维他命的物质，硫辛酸是一种存在于粒线体的酵素,硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位,提供人体全面效能，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能活氧剂。美国加州大学柏克莱分校的派克博士(Dr.Lester Packer)是世界顶尖的硫辛酸和抗氧化剂权威。他发现硫辛酸不像别的抗氧化剂在体内只有一项特定的任务，它具自由体的身份，能在其它抗氧化剂短缺时为之代打；也就是说，如果您体内缺乏维他命E或C，硫辛酸将暂时接手它们的工作。而且硫辛酸还能大大增强维他命C和E的作用, 于是, 如果将Alpha
4、-Lipoic Acid 和一些其它的抗氧化成份一起制成复方, 可能就会提高这些抗氧化成份的效果 ,少数的研究报告显示硫辛酸用来预防甚至治疗某些疾病如：AIDS、糖尿病及其并发症、神经系统退化及肝机能失调等症状。但由于硫辛酸只少量存在于马铃薯、菠菜及肉类中，因此若要补充足够的硫 辛酸来预防疾病，最好还是选择已萃取好的营养补充品 市面上业者常常将硫辛酸与葡萄子, 绿茶, 维他命C等成份制成复方产品。硫辛酸是一种抗氧化效果胜过维生素A、C、E，并能消除加速老化与致病的自由基的物质。同时硫辛酸还有多种对人体有益的作用。一、辅助治疗2型糖尿病改善胰岛功能与葡萄糖代谢。 保护神经细胞。硫辛酸可使糖尿病患
5、者的神经病变明显减轻。对尚未出现神经病变的糖尿病患者有预防保护作用。二、硫辛酸可预防白内障，因为白内障是由于眼睛内的晶体受到氧化造成的。三、治疗肝坏死及乙肝、丙肝，硫辛酸可结合并分解肝内毒素，减轻肝炎症状，恢复肝功能。四、预防肌肉损伤，加速肌肉复原硫辛酸五、改善艾滋病患者的血液状态HIV患者的抗氧化防御系统通常较薄弱。由于抗氧化剂缺乏，所以在氧化剂刺激病毒时无法防止病毒繁殖。此外，硫辛酸还有预防心血管疾病、老年性痴呆、帕金森氏病、中风、糖尿病等作用，并有益于皮肤美容，延缓人体各重要器官的衰老。硫辛酸是B族维生素,在欧洲是用于治疗糖尿病性神经病或神经系统并发症的药物。 而且还是一种超强型的抗氧化
6、剂，被称为“万能抗氧化剂”，更是自由基捕手，是机体细胞利用糖类等能源物质产生能量所需的一种限制性必需营养物质，广泛用于治疗和预防心脏病、糖尿病等多种疾病。一般认为它能保存和再生其它抗氧化剂，如维生素C和E等，并能平衡血糖浓度。有效增强体内免疫系统，免受于自由基的破坏。 它对多种病症具有治疗功效：肝病、糖尿病、人类后天免疫不全带原者、艾滋病、牛皮藓、湿疹、烧伤、皮肤癌、多发性硬化症、帕金森氏症、神经科方面的疾病、风湿病、风湿性关节炎、红斑性狼疮、硬皮症、自体免疫方面的疾病、白内障、其它眼科疾病、心脏病、中风、动脉硬化、 用于急性及慢性肝炎、肝硬变、肝性昏迷、脂肪肝等疾病。 硫辛酸还是一种重金属螯
7、合剂。 硫辛酸类药可抑制早老性痴呆，将硫辛酸类药物这种价格低廉的糖尿病辅助治疗药物与治疗阿尔茨海默症的常用药物乙酰胆碱酯酶抑制剂配合使用，可以有效抑制病人病情发作，并使部分病人的病情得到缓解。 硫辛酸的作用力很强，它参与能量代谢，增加其它抗氧化剂消灭自由基的能力，促进恢复，提高人体增肌减脂的能力，还可以提高胰岛素敏感性，帮助肌酸导入肌肉细胞, 硫辛酸是挡住衰老的七种营养品之一。可以美颜、活化细胞、改善生发。 硫辛酸具体功效1、强化肝功能：硫辛酸具有可以强化肝脏活动的机能，因此早期也被当作是食物中毒或是金属中毒的解毒剂来使用。 2、保护身体：在欧洲特别针对硫辛酸作为抗氧化物的部分来做研究，发现硫
8、辛酸能保护肝脏及心脏的损害、抑制体内癌细胞的发生，并缓和体内因发炎所引起的过敏、关节炎及气喘等。3、养颜美容抗衰老：硫辛酸具有令人惊讶的抗氧化能力，能将造成肌肤老化的活性氧成分去除，且由于比维他命E的 分子还要小，再加上又是兼具水溶性及溶脂性，所以皮肤吸收相当容易。4、减肥：这是在日本引发风潮的最大原因，硫辛酸当作抗氧化物质，甚至比目前走红台湾的葡萄籽（OPC）的效果还要好，是日本及美国都已知道的事实。但是日本强调硫辛酸是中老年肥胖的救世主，对于男性的减肥效果能在短短半年内呈现，而对于皮下脂肪较厚的女性，虽然在几个月要呈现出相同的效果很难，但长期坚持服用也可以有相同的效果 。另外，硫辛酸也被使
9、用在复方的保肝产品上（特别是经常喝酒的人群），作为肝细胞修复所必要的营养素；健康的年轻人虽然也应该补充抗氧化剂来作为保养，不过并不完全需要补充硫辛酸（工作压力过大和亚健康群体应该选择）；中年45岁以后，人体合成硫辛酸的能力几乎没有，因此，补充足够的复合硫辛酸，不仅可以预防慢性疾病，还能在抗氧化、抗衰老方面有明显改善。单方硫辛酸人体不能完全充分吸收，因此，硫辛酸一般制成针剂（在医院注射使用），制成复方制剂则作为防治疾病和修复早中期病理损伤的功能性营养制剂，专家认为，硫辛酸与绞股蓝皂甙和葡萄糖耐量因子吡啶酸铬联合运用，可以显著提高硫辛酸的抗氧化活性。硫辛酸的供应商如下：Alstar Technol
10、ogy Co., Ltd，南京博日国际工贸有限公司，台州康多利海洋生物保健品有限公司，盐城凯虹化工科贸有限公司，宁波东方杰顺经贸有限公司，无锡桥威国际贸易有限公司，常熟富士莱医药化工有限公司，Geodyte Resources Co. (Beijing)，GreTech International Co., Ltd，香港亨利实业有限公司，江苏奥耐斯特医药化工有限公司，常熟市环发贸易有限公司，King Sun Chemical & Pharmaceutical Co., Ltd，盐城朗德化学医药有限公司，江苏联环药业集团公司，上海迈可进出口有限公司，南京法默化工有限公司，上海现代制药股份有限公司
11、，四川泛银科技有限责任公司，南京齐达国际贸易有限公司，深圳市桑达实业股份有限公司，湖州圣玛生物化学有限公司，SNC International Co., Ltd，Shanghai Sochem International Co., Ltd，杭州维华生物技术有限公司，海南中信化工有限公司二、右旋硫辛酸的合成-硫辛酸的光学活性仅限于其右旋体。合成右旋硫辛酸的方法有很多,可以从外消旋-硫辛酸进行化学拆分或动力学拆分1-5得到,也可以通过手性助剂诱导合成6、中间化合物的不对称环氧化合成7,8或以手性合成子的方式不对称合成。2.1手性辅助剂诱导Ravindranathan合成右旋硫辛酸是从1,3-丙烷二
12、醇开始,采用手性酮(D-薄荷酮)作可以循环使用的手性辅助剂,总收率是70%。路线如图1所示。图1 Ravindranathan法合成路线2.2手性合成子的不对称合成法6以天然的手性化合物为底物进行不对称合成可以得到光学活性的右旋硫辛酸。Rama Rao从D-葡萄糖开始成功地合成了右旋硫辛酸。路线如图2所示。图2 Rama Rao法合成路线2.3生成非对映异构体法6此法属于化学拆分法,通过化学反应,用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转变为非对映异构体盐,再通过盐的物化性质将它们分开。以(R)-(+)-甲苄胺为拆分剂,合成右旋硫辛酸包括以下方面2.3.1用(R)-(+)-甲苄胺(FEA)盐化外消旋
13、硫辛酸；2.3.2过滤分离出被结晶的R-(+)-硫辛酸-(R)-(+)-甲苄胺的非对映异构体盐；2.3.3以非极性/极性溶剂(甲苯/甲醇或甲苯/DMF)的混合物为溶剂,通过重结晶提纯出上述(2)中的盐；2.3.4分离非对映异构体盐得到右旋硫辛酸。方法是将盐与酸反应,所用酸为含36个碳的脂肪族羟基羧酸(如柠檬酸)和磷酸溶液。用这种方法得到的右旋硫辛酸纯度极高(99%,HPLC),收率在55%左右,并且外消旋硫辛酸可以循环使用,因此这是较为理想的合成方法。2.4不对称Baeyer Villiger氧化9以环己酮为起始原料合成外消旋硫辛酸是一种常用的合成方法。该方法中的2-取代环己酮是一个具有手性中
14、心的化合物,该类酮通过不对称Baeyer Villiger氧化可以得到R或S型的内酯,内酯再转化为右旋硫辛酸。合成路线如图3所示。图3 不对称Baeyer Villiger氧化法合成路线Baeyer Villiger氧化反应可以用生物催化剂(单加氧酶,MO-2),也可以用有机或无机过氧酸作为催化剂。三、实验部分3.1实验原理本论文中采用R（+）-甲基苄胺作为手性拆分剂，根据其与硫辛酸合成的盐在甲苯中溶解度的不同来进行拆分的原理得到了纯度较好右旋硫辛酸。拆分路线如图4所示。图4 外消旋硫辛酸的拆分路线3.2实验步骤 36克（0.174mol）硫辛酸溶于360ml甲苯，3839。 加入13.5g（
15、0.11mol）R（+）-甲基苄胺。 冷至25 过滤，用20ml甲苯洗涤。 干后得，a克硫辛酸R（+）-甲基苄胺。 用甲苯/甲醇 (50:1,29g粗品用250ml甲苯)于6869加热，全溶冷至10。 过滤，用15ml甲苯淋洗，干后得b克一次重结晶产品。 用甲苯/甲醇（100:3,25.9g一次重结晶产品用200ml甲苯），加热68使其溶解，冷至10，过滤。 滤饼用10ml甲苯淋洗，干后的cg二次重结晶产品。 甲苯/甲醇（160:7,20.5g二次重结晶产品用160ml甲苯），第三次重结晶得dg。 将R（+）. R（+）盐悬浮于（18.2g第三次重结晶产品用120ml甲苯），3637。 柠檬酸
16、10.5g（10.5/208=0.050mol,0.15当量）/21ml甲醇，溶液在45分钟内滴加入完成。 有机相分层，下层为柠檬酸R(+).R(+)-甲基苄胺,用50ml水洗三次。 水相用20ml萃取三次，合并有机相，在用100ml水洗三次。 有机相合并，真空浓缩近干。 残渣溶于75ml环己烷/5ml乙酸乙酯，加热3940。 母液冷至7在让R（+）硫辛酸好结晶。 过滤，用10ml环己烷淋洗。 干后，得e克R（+）硫辛酸。3.3外消旋硫辛酸拆分方法改进原理先加入S（-）-甲基苄胺，去掉大部分S（-）硫辛酸。在用R（+）-甲基苄胺与R（+）硫辛酸成盐在甲苯中溶解度较小的原理。对外消旋硫辛酸拆分方
17、法改进，改进路线如图5所示。图5 外消旋硫辛酸的拆分改进路线3.4实验步骤 36克（0.174mol）溶于360ml甲苯，3839。 加入10.5g（0.087mol）S（-）-甲基苄胺。 冷至25，过滤，用20ml甲苯洗涤，干后得，x（17.9）克S(-).S(-)盐。母液用6.0g柠檬酸/12ml甲醇, 溶液在30分钟内滴加入完成有机相分层，下层为柠檬酸R(+).S(-)-甲基苄胺,用50ml水洗三次。 水相用20ml萃取三次，合并有机相，在用100ml水洗三次。 有机相合并，真空浓缩近干，得21.7g硫辛酸。测得比旋光度为48.18。 21.7g硫辛酸溶于217ml甲苯，3839。加入1
18、1.5g（0.11mol）R（+）-甲基苄胺，冷至25，过滤，用20ml甲苯洗涤。干后得，h（28）克粗品。 用甲苯/甲醇 (50:1,29g粗品用250ml甲苯)于6869加热，全溶冷至10。 过滤，用15ml甲苯淋洗，干后得i（23.6）克一次重结晶产品。 用甲苯/甲醇（100:3,25.9g一次重结晶产品用200ml甲苯），加热68使其溶解，冷至10，过滤。 滤饼用10ml甲苯淋洗，干后的就j（20.9）g二次重结晶产品。 甲苯/甲醇（160:7,20.5g二次重结晶产品用160ml甲苯），第三次重结晶得k（16.2g）。 将R（+）. R（+）盐悬浮于（18.2g第三次重结晶产品用12
19、0ml甲苯），3637。 柠檬酸9.3g（10.5/208=0.050mol,0.15当量）/18.61ml甲醇，溶液在45分钟内滴加入完成。 有机相分层，下层为柠檬酸R(+).R(+)-甲基苄胺（15.7g）,用50ml水洗三次。 水相用20ml萃取三次，合并有机相，在用100ml水洗三次。有机相合并，真空浓缩近干。 残渣溶于75ml环己烷/5ml乙酸乙酯，加热3940。 母液冷至7在让R（+）硫辛酸好结晶。过滤，用10ml环己烷淋洗。干后，得l（6.4）克R（+）硫辛酸。（=110.7）3.5实验结果与讨论目前，制备R（+）-硫辛酸的各合成路线收率均不超过30%（基于原料）。且大部分路线成
20、本极高,合成步骤烦琐。用此方法虽然只能达到1820%的收率，但方法简单实用，适合工业化生产。由上面的实验结果中可以看出，文献方法得到的收率低，且得到的产品比旋光度不高（84.0101.6）。但改进后的方法收率虽然没有大的提高，但其比旋光度比改进前的方法要大大提高（110.7）。改进后的方法可以在某些方面可以进一步完善，比如加苯乙胺的量（包括加S（-）和R（+）苯乙胺）、冷却方法、减压蒸馏甲苯的温度等，因而改进后的方法在收率方面还可以有所提高，值得进一步研究。试验次数abcdeYield(%)熔点比旋光度15D熔点比旋光度15D熔点比旋光度15D熔点15D比旋光度15D熔点比旋光度15D第一次质
21、量26.2g23.8g20.5g15.5g8.4g23.33124.5126.435.4126.4-128.640.5127.4129.546.7131.9133.953.650.152.284第二次质量27.4g22.9g19.5g14.7g6.4g17.78124.6126.545.1126.4128.351.2128.4130.157.5132.1133.664.951.553.0101.6试验次数hijklyield(%)熔点比旋光度15D熔点比旋光度15D熔点比旋光度15D熔点15D比旋光度15D熔点比旋光度15D第一次质量28.0g23.6g20.9g16.0g6.8g18.891
22、24.5126.451.2126.4-128.657.6127.4129.564.4131.9133.970.750.152.2110.7第二次质量31.3g28.2g24.5g18.6g9.9g124.6126.545.1126.5128.351.2128.1130.257.5131.7133.864.951.553.0101.6 参考文献 1 Rainer,G. and Gunter,L. Process for the preparation of enantiomerically pure 3 - hydroxyoctanedioic acid diesters by asymmetr
23、ic catalytic hydrogenation: US, 6 229 042 P .2001. 2 Ian O， S. Philip C B P, Christopher MR. Method of producingenantiomerically pure R - ( + ) - alpha - lipoic acidand S- ( - ) - alpha- lipoic acid: US, 4 772 727 P . 1988-09- 20. 3 Rainer G, Gunter L. Process for the preparation of enantiomerically
24、pure 3 - hydroxyoctanedioic acid diesters byasymmetric catalytic hydrogenation: US, 6 013 833 P .2000- 01- 11. 4 Flavio V, Antonio N, Annibale S, et al. Synthesis of r( +) .alpha.- lipoic acid: US, 6 864 374 P . 2005- 03- 08. 5 孙耀冉. - 硫辛酸合成工艺研究D . 河北师范大学, 2004. 6Annibale S,Stefano M,Francesco C.Proc
25、ess for the pro-duction of a racemic thioctic acid:US,6 844 450P.2005-01-18. 7 Gunter L, Wolfgang S, Annegret J. Modifications of thetrometamol salt of R- thioctic acid as well as a process fortheir production: US, 6 844 449 P . 2005- 01- 18. 8 Flavio V, Antonio N, Annibale S, et al. Process for the
26、production of r( +) . alpha.- lipoic acid: US, 6 670 484 P .2003- 12- 30. 9Michael A B,Mecague R,Michael R S.Process for theproduction of lipoic acid:US,6 140 512P.2000-10- 3110Villani,Flavio.Nardil,Antonio.Salvi,Annibale and Falabella,Giovanna. Process for the production of R(+)-lipoic acid: WO 02/
27、30918.2002致 谢本课题在选题及研究过程中得到徐峰师兄与胡老师的悉心指导。徐峰师兄与胡老师多次询问研究进程，并为我指点迷津，帮助我开拓研究思路，精心点拨、热忱鼓励。感谢徐峰师兄、夏春年师兄的各方面帮助，使我能够很快地融入我们这个新的实验室。胡老师与徐峰师兄一丝不苟的作风，严谨求实的态度，踏踏实实的精神，不仅授我以文，而且教我做人，却给以终生受益无穷之道。对胡老师的感激之情是无法用言语表达的。感谢童老师、胡老师、张老师、吕老师等对我的教育培养。他们细心指导我的学习与研究，在此，我要向诸位老师深深地鞠上一躬。感谢我的同学雷新东三年来对我学习、生活的关心和帮助。最后，向我的父亲、母亲致谢，感
28、谢他们对我的理解与支持。杭州职业技术学院毕业论文评阅教师评语专业班级学生姓名（技能）题目：评阅教师评语： 评阅教师（签名）： 年 月 日注：此表一式一份，各系部自行归档。杭州职业技术学院毕业论文暨答辩成绩单专业班级学生姓名（技能）题目评 语：成 绩：答辩委员会主任（签章）： 年 月 日 注：1.成绩单用五级记分制，即：优、良、中、及格、不及格。 杭州职业技术学院毕业论文指导教师评语专业班级学生姓名（技能）题目指导教师评语：成 绩：指导教师（签名）： 年 月 日杭州职业技术学院毕业论文答辩记录专业班级学生姓名（技能）题目答辩情况一、表 述 ：二、提问回答：1、2、3、4、5、答辩成绩：主答辩教师 答辩组教师 年 月 日
