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1、第四章 血液循环系统药理,第一节 作用于心血管系统的药物,Cardiovascular Drugs,心脏的基本构造和血循环,心脏电信号的传导,窦房结房室结希氏束普肯野纤维心肌,（1）交感神经系统1受体：心脏2受体：心和骨骼肌上血管平滑肌舒张1受体:皮肤和肠道血管平滑肌血管收缩减少血流量2受体:主要位于突触前膜，调节NE的释放,调控心血管功能的自主神经系统,心肌收缩力心率自律性（去极化速度）,（2）副交感神经系统M2受体：心脏，心率M3受体：汗腺，分泌 血管内皮，扩张,影响心功能的因素：心肌收缩性 心率 心脏前后负荷,强心药,抗RAA系统药,利尿药,血管扩张药,一、治疗充血性心力衰竭的药物,强心
2、药（Cardiac agents）：正性肌力药物,抑制膜结合的Na-K-ATP酶活性的强心苷类；-受体激动作用的-受体激动剂类；激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；加强肌纤维丝对Ca敏感性的钙敏化药。,抗RAA系统药,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,地高辛（Digoxin)毒毛花苷K(Strophanthin K)洋地黄毒苷（Digitoxin)哇巴因（Ouabain，毒毛花苷G）,（一）强心苷类（Cardiac Glycosids),含强心甙的中药通常以叶占多数，种子和根次之，茎较少。,紫花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛
3、旋花子强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强心苷类,1.分类,(1)慢效类：如洋地黄毒苷(digitoxin),口服给药。适用于慢性心功能不全(2)中效类：如地高辛(digoxin),口服给药。(3)快效类：静脉给药，适用于急性心力衰竭 毛花苷C（lanatoside C，西地兰cedilanid)毒毛花苷K(strophantin K)等,2.药动学,(1)与药物结构、脂溶性等有关。(2)有临床意义的几点：洋地黄毒苷和地高辛极性小，口服吸收好；西地兰和毒毛花苷毒K极性大，口服不易吸收，需静脉给药。洋地黄毒苷存在肝肠循环，故作用持久。地高辛生物利用度和消除半衰期个体差异大。药物与血浆蛋白结
4、合程度不同：洋地黄毒苷血浆蛋白结合率最高，地高辛居中，毒K最低。洋地黄毒苷主要在肝代谢，以代谢产物经肾排泄，肝功不良时慎用；地高辛和毒毛旋花子苷K在肝很少代谢，以原形经肾排泄，肾功不良者慎用。,几种常用强心苷体内过程,3.作用机理,心肌收缩是由钙离子直接发动的。强心苷通过抑制Na+-K+-ATP酶，增加心肌中可利用的钙离子量，增强心肌收缩力。,Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，强心苷与Na+-K+-ATP酶特异性结合 酶构象改变,酶活性被抑制（20）胞内Na 胞外Na与胞内Ca2+交换 胞内Ca2+激活心肌收缩 装置 心肌。,（治疗量）,中毒机制：酶活性抑制 30%中毒(心律失常）,（过量
5、）,Na,Ca2+,强心苷的正性肌力作用机制：心肌细胞内Ca2+i增加,细胞内失钾心肌自律性,4.药理作用,（1）对心脏作用 加强心肌收缩性，正性肌力作用（positive inotropic effect）收缩期，心机动作更敏捷；舒张期，使心肌营养补给充分衰竭心脏输出量,不增加正常心脏输出量衰竭心脏作功效率,使心室射血分数，降低衰竭心脏耗氧 减慢心率（负性频率作用）和房室传导（负性传导作用)与反射性兴奋迷走神经有关 对心肌耗氧量的影响：正常心脏耗氧量，降低衰竭心脏耗氧量,（2）对血管的作用直接收缩正常动物血管，增加外周阻力。对心衰患者，增加心输出量，反射性降低交感神经活性而扩张血管。（3）利
6、尿作用直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的再吸收正性肌力作用充血性心力衰竭心脏心输出量增加肾血流量增加,5.临床应用,对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全疗效好。对心脏瓣膜病、先天性心脏病和高血压等引起的心功能不全疗效较好对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏等引起的心功能不全,疗效较差对肺原性心脏病,活动性心肌炎引起的心功能不全,疗效差对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、心包积液引起的心功能不全,几乎无效,6.不良反应,安全范围小，生物利用度和个体差异大，易中毒胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐（刺激CRTZ）、腹泻、腹痛（应停用）神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊、视障碍（黄
7、、绿视）心脏毒性：各种心律失常：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等强心苷的毒性反应存在明显的种属差异，以LD50作比较，以猫作单位，可得出如下敏感性顺序：猫1，兔2，蛙28，蟾蜍大于400，大鼠671。,7.中毒救治,（1）停药（2）血K+应补K+（口服或静滴）（3）抗心律失常药：快速性心律失常首选苯妥英钠，也可用利多卡因治疗中毒性室性心动过速及室颤。（苯妥英钠可与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性）窦性心动过缓，房室传导阻滞阿托品。（作用于窦房结M2受体,提高窦房结的自律性，促进心房内传导）（4）地高辛抗体Fab片段（中
8、和地高辛）：极严重中毒,8.给药方法,Two procedures(经典):第一步：短时间内（24h）给予足量以达全效量(即洋地黄化，全效量法，即有效控制症状的足够剂量），适用于急、重症（少用，中毒率达20），快效类强心苷，静脉给药第二步：逐日给予维持量以补充每日消除的剂量每日维持量给药方法：适用轻症病例,常用地高辛,Digitalization（洋地黄化）:initial administration of a large amount of digitalis in several divided doses over a relatively short period(24-48h)to
9、 quickly achieve the desired therapeutic effect（全效量）.Treatment is then continued daily with smaller doses to maintain therapeutic efficacy（维持量）,动物的洋地黄化应考虑制定个体化的给药方案,（二）-受体激动剂类(-receptor agonists),作用机理：心肌上的肾上腺素受体多为1受体，当兴奋1受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。药物：肾上腺素、异丙肾
10、上腺素、多巴胺 急救用缺点：加快心率、增加心肌耗氧量、部分对血管有收缩作用。多巴胺常用中小量,主要激动1、多巴胺受体。,（三）磷酸二酯酶抑制剂(PDEI),(1)作用：正性肌力+扩张血管心输出量。(2)机理：抑制PDE心肌和VSMC内cAMP 心肌收缩力 松弛VSM，扩张血管，外周阻力心输出量(3)适用于急性心功能不全，耐强心苷的慢性顽固性心衰。(4)药物：米力农(milrinone)：正性肌力强，不良反应轻，仅短期静脉注射治疗急性心衰。氨力农（inamrinone）,（四）钙敏化药,机制：增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，增加心肌收缩力；多数还抑制PDE-III。作用：正性肌力作用，扩张血管作用
11、。药物：匹莫苯丹（pimobendan）,（五）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,1肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）RAAS是一种复杂、高效调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的系统。主要部分是肾素和血管紧张素转移酶(ACE)。,抗RAA系统药,2.ACEI抗CHF作用机制,外周血管总阻力,水钠潴留，尿量,扩张冠脉，改善心功能,3.作用：缓解心衰症状，提高运动耐力，改善心力衰竭犬的生活质量，降低病死率。4.应用：作为利尿药和地高辛常规治疗的辅助治疗药（保健药）。从小剂量开始，长期应用。5.不良反应：发生率低低血压高血钾易发生肾衰，监测肾功能,6.药物：依米普利（Imidapril
12、）/心安 卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)西拉普利(cilazapril)贝那普利(benazapril)(加拿大已批准用于犬)赖诺普利（lisinopril）等,二、抗心律失常药,（一）心律失常(cardiac arrhythmia)：是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心动过速：犬高于180次/分（交感神经兴奋、心肌缺血缺氧、强心苷中毒、低血钾、细胞外高钙、心肌缺血等）心动过缓：低于60次（贫血等）心跳缺失：心跳和外围脉搏不同步,快速型,缓慢型,阿托品或肾上腺素类药物治疗,本节抗心率失常药,治疗药物：,（二）抗心率失常药作用机理,作用机
13、理：影响心肌细胞离子通道改变离子流动改变静息电位RP或AP影响心肌细胞电生理特性恢复正常心律,分为5个时相，0相为除极，Na+快速内流。1相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致。3相为快速复极末期，由K+外流所致。0相至3相的时程合为称为动作电位时间(actionpotentialduration,APD)。4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na+内流,（三）抗心率失常药分类,Sodium Channel Blockers(Class I)(钠通道阻滞药）：Beta-Adr
14、energic Blockers(Class II)（beta-受体阻断药）：普萘洛尔（propranolol)Drugs that Prolong Repolarization(Class III)(延长动作电位时程药）：胺碘酮（amiodarone)Calcium Channel Blockers(Class IV)(钙通道阻滞药）：维拉帕米（verapamil)；地尔硫卓Diltiazem,Sodium Channel Blockers（钠通道阻滞药）：利多卡因（Lidocaine）奎尼丁（quinidine)普鲁卡因胺(procainamide)苯妥英钠（Phenytoin Sodiu
15、m）美西律（Mexiletinc）作用：阻断心肌细胞快钠通道，抑制Na+内流，减慢异位点的自动除极化速率，使窦房结恢复对心率的控制，重建窦性心率,1.阻断钠离子内流的抗心律失常药,奎尼丁,1.1918，金鸡纳树皮所含的生物碱2.作用机理：抑Na+内流,降低了心房肌、心室肌和普肯野纤维动作电位0期上升速率，使静息电位振幅降低，延长APD和ERP，传导速度减慢。3.既可用于室性又可用于心房心律失常。抗胆碱作用,5.不良反应：易引起胃肠道刺激（恶心、呕吐、腹泻）；使心率增加6.药物相互作用：奎尼丁与地高辛合用时，地高辛的用量应减半,普鲁卡因胺,1.药理作用：局麻药普鲁卡因衍生物。作用类似奎尼丁但弱。
16、抗胆碱作用也较弱。2.临床应用：室性心律失常（早搏、心动过速等）危急病例室上性心律失常不如奎尼丁3.不良反应心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞）胃肠道（恶心、厌食）反应少 过敏反应（皮疹、药热、白细胞下降）,利多卡因,1.作用部位：心室细胞2.临床应用：用于控制心脏病犬和麻醉动物的室性期前收缩(PVC)和室性心率失常，对心房异位、纤颤和扑动无效，可用奎尼丁和普鲁卡因胺3.不良反应：（1）中枢神经系统：如镇静、共济失调、嗜睡等；兴奋和癫痫。（2）剂量大可引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压等。（3）猫要小心用（4）有利多卡因反应性心律失常的动物需口服心律失常药，如美西律（Mexiletinc），
17、是控制有利多卡因反应性心律失常犬的首选药,苯妥英钠（大仑丁，二苯乙内酰脲）,1.作用机理：抗心律失常作用和机理与利多卡因相似，抑制失活状态钠通道；还可与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷所致的迟后除极。2.降低心脏自律性，缩短ERP和APD，低浓度加快传导，高浓度抑制传导。3.主要用于强心苷中毒所致的心律失常，包括房性和室性心律失常；对其它室性心律失常，疗效不如利多卡因；对非强心苷中毒引起的房性心律失常效果差。4.大量可引起心动过缓，传导阻滞等。,化学结构、作用与利多卡因相似可口服,起效快,作用维持时间长临床应用与利多卡因相同，用于室性心律失常,主要用于维持利多卡因的疗效。,美心律（
18、mexiletine）,2.-受体阻断药(Beta-Adrenergic Blockers),交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，心率增加，易引起心率异常。使用肾上腺素受体阻断药,是典型的1-受体阻断药阻断房室结合窦房结上 的 1-受体和儿茶酚胺类（NE,多巴胺、肾上腺素等）的激动作用治疗因应激、害怕和兴奋引起的心率增加、心动过速还可用于猫甲亢引起的快速心率（注意剂量，甲亢时肝代谢低）脂溶性好，首过效应明显降低肝脏血流量和影响肝药酶的药物会减少心得安的清除,普萘洛尔（propranolol)（心得安）,不良反应:抑制心肌收缩力，使血压下降，心动徐缓，用阿托品解毒，维持心功能和
19、心输出量，严重心脏抑制用异丙肾上腺素解救（最好减少-受体阻断药的用量，而不是使用1-受体激动药）引起支气管痉挛（阻断2受体），支气管喘息病犬禁用-受体阻断药使用一段时间后会产生耐受（tolerance）用药原则：逐渐增加剂量,逐渐减量，不能突然停药,3.延长APD的药物（钾通道阻滞药）,胺碘酮(amiodarone，乙胺碘呋酮),索他洛尔(sotalol),4.钙通道阻滞药（Calcium Channel Blockers）,地尔硫卓Diltiazem 维拉帕米verapamil适用于室上性心律失常，猫心肌肥大,第二节 促凝血药与抗凝血药 Clotting and anticoagulants
20、 agents,血凝抗凝：血栓形成抗凝血凝：出血,血凝与抗凝之间的动态平衡,血凝系统：血管损伤 血凝 止血纤溶系统：血凝块溶解、液化 血管再通畅,一、促凝血药（止血药，Clotting Agents),促凝血因子生成药：维生素K促血小板生成药：酚磺乙胺 抗纤维蛋白溶解药：6-氨基己酸 氨甲苯酸 氨甲环酸和凝血酸缩血管药：安特诺新,维生素K,作为羧化酶的辅酶，参与肝脏合成凝血因子、。参与这些因子的无活性前体物形成活性产物的羧化作用。（见下页图）。,脂溶性，需胆汁协助吸收,（一）促凝血因子生成药,维生素K参与凝血蛋白的活化过程,凝血因子前体维生素K（氢醌型）,激活的凝血因子（、）环氧型维生素 K,
21、维生素K（醌型）,羧化酶,CO2,环氧化物还原酶,醌还原酶,来源,O2,临床应用：用于维生素K缺乏引起的出血维生素K合成、吸收和利用障碍：肠道菌群少：新生动物出血（缺乏合成维生素K的细菌）、长期内服广谱抗生素（肠道细菌合成维生素K减少）胆汁缺乏：慢性腹泻、阻塞性黄疸等抗凝血药物中毒：维生素K拮抗剂双香豆类中毒（杀鼠药，天然植物苜蓿）水杨酸类过量之出血,维生素K,作用使血小板数量增加，增强其聚集和黏附力，促进止血。增强毛细血管抵抗力及降低通透性作用。应用：血小板减少性紫癜；各种出血，如手术前后止血，消化道出血等；常与氨甲苯酸、维生素K并用，增强疗效。,酚磺乙胺(Etamsylate止血敏),（二
22、）促血小板生成药,氨甲苯酸（止血芳酸，PAMBA）氨甲环酸(止血环酸，凝血酸，AMCHA）,氨甲环酸作用比氨甲苯酸强,（三）抗纤维蛋白溶解药,作用竞争性抑制纤溶酶原激活因子 阻止纤溶酶原被激活为纤溶酶 抑制纤维蛋白溶解止血。大量时直接抑制纤溶酶。应用：各种纤溶亢进性溶血（含纤溶酶原激活因子多的组织器官，如子宫、卵巢、前列腺、肾上腺、肺、肝等出血）,安特诺新(Adrenosin，安络血),（四）缩血管药,作用是肾上腺素氧化衍生物，无拟肾上腺素作用，故不影响血压和心率。促进毛细血管收缩，降低毛细血管通透性，增强断裂毛细血管断端的回缩作用。应用：主要用于毛细血管通透性增加而产生的出血，如衄血、肺出血
23、、胃肠出血、血尿及子宫出血等。,二、抗凝血药(anticoagulants),干扰凝血过程药：肝素、香豆素类抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）促纤维蛋白溶解药：链激酶 尿激酶 组织纤溶酶原激活剂,防治血栓栓塞性疾病,对已形成的血栓有溶解作用,肝素(Heparin),干扰凝血过程药,作用抑制凝血因子和凝血酶：激活血浆中的抗凝血酶（AT，凝血酶和凝血因子的抑制剂），使凝血酶和凝血因子灭活，产生抗凝作用抑制血小板聚集：与血管内皮细胞壁结合，传递负电荷，影响血小板的聚集和黏附，并增加纤溶酶原激活因子的水平其他：降血脂、抗炎、抑制血管平滑肌增生,特点：作用强、快体内外均有效对已形成血栓无作用,体内
24、过程口服不吸收，静注后主要分布于血管内应用弥散性血管内凝血（DIC）猫动脉血栓和其他潜在的高凝状态（库欣病、肾病综合症、心肌病）减轻犬心丝虫治疗时产生的并发症,肝素(Heparin),华法林(Warfarin),间接抗凝作用。通过竞争性抑制维生素K环氧化还原酶，阻断维生素K的环氧化型向氢醌型转变，从而阻断维生素K的再循环利用，抑制凝血因子、的功能活性。体外没作用，且作用发生慢。,维生素K（氢醌型）,环氧型维生素 K,贫血类型(Classification fo Anemia)：营养性贫血(Iron Deficiency Anemia)-补铁、铜、钴、维生素B12及叶酸等造血物质 溶血性贫血(H
25、emolytiv Anemia)出血性贫血（Blood Loss Anemia)再生障碍性贫血(Hypoplastic/Nonregenerative Anemia),消除病因,第三节 抗贫血药,铁制剂(Iron Preparation),药理作用：构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞 色素c等的必需元素。,吸收过程：铁在肠管内以离子化的亚铁盐被吸收。吸收部位主要在十二指肠。促进吸收的因素胃酸：使铁盐还原为亚铁盐。饲料中的还原性物质：Vc、半胱氨酸、果糖。影响吸收的因素饲料中的磷酸盐、植酸盐与铁结合成不溶性复合物。,转运、分布、贮存：铁进入体内后，一是进入骨髓供造血需要，一是与各种
26、转运铁的蛋白结合，进入肝、脾等网状内皮细胞中以铁蛋白的形式贮存。体内处于动态平衡。临床应用：缺铁性贫血见于：妊娠、泌乳母犬和生长期幼犬，需铁量增加而摄入不足；胃酸缺乏、慢性腹泻、消化不良，使肠道吸收铁的功能减退；慢性失血性贫血，体内铁消耗过大。使用注意事项：可与许多化学物质或药物发生反应，不宜与其他药物同时或混合内服给药。,不良反应：1.胃肠道反应；便秘、黑粪 2.慢性铁中毒制剂特点：硫酸亚铁 为Fe 2+，吸收良好 枸橼酸铁铵 为Fe 3+，吸收差 富马酸亚铁 为Fe 2+，含铁高 益补力-500 为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放。如山 梨醇铁，注射用铁剂。右旋糖苷铁（葡聚糖铁）:注射用，适宜不宜内服铁剂或缺铁严重时,叶酸类 folic acid,药理作用：参与氨基酸和核酸合成，与维生素B12 共同促进红细胞的生长和成熟。叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血,维生素B12 vitamin B12,存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5-脱 氧腺苷胺素 药理作用：是动物生长发育、维持造血功能、上皮细胞生长和维持神经组织髓鞘完整必需物质。,体内过程 给药途径 口服或注射 吸收 与胃粘膜分泌的“内因子”结合后在空肠吸收 转运 与转钴胺素II结合 排泄 粪便 临床应用 恶性贫血 巨幼红细胞性贫血 不良反应 偶见过敏反应,
