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1、第 九 章 自体活性物质和解热镇痛抗炎药理,自体活性物质（autocoids）动物体内普遍存在、具有广泛生物学（药理）活性的物质。又称自调物质。特点：前体或储存状态存在，激活或释放；局部产生，仅对邻近的组织细胞起作用；多数有自己的特殊受体 没有产生它们的特定器官或组织；,医学上占重要位置的自体活性物质分两类小分子化学信号物质：组胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、一氧化氮和腺苷。大分子化学信号物质：血管活性神经肽类、细胞因子和生长因子等。兽医临床：组胺和前列腺素，及前列腺素拮抗剂,第一节 组胺及抗组胺药Histamine and anti-histamine agents,过敏反应（变态反应）：
2、动物机体接触过敏原后出现的不正常的免疫应答反应，其本质是抗原-抗体反应。,I型（速发型）：过敏原特异性IgE+肥大细胞致敏状态过敏原肥大细胞脱颗粒自体活性物质，组胺、白三烯诱发病理改变和过敏症状II型（细胞毒性）III型（免疫复合物型）IV型（迟发型）,过敏反应类型,抗过敏药物：抗组胺药物、抗白三烯及其他介质药、肥大细胞膜稳定剂 糖皮质激素 拟肾上腺素药物、钙制剂（辅助治疗）,一、组胺 Histamine 最早发现的自体活性物质 Histamine is stored in mast(肥大细胞)cell granules and basophils(嗜碱粒细胞)，心肌、皮肤、胃肠道和肺脏含量较
3、多。天然组胺以无活性形式（结合型）存在。released by inflammatory and immunologic stimuli.,生理意义 参与炎症和变态反应；调节胃液的分泌；中枢系统的神经递质；与受体结合，扩张小血管、收缩血管以外平滑肌、刺激胃腺分泌；,作用机制：通过靶细胞上的受体实现 Histamine receptor:H1,H2 H1：分布于支气管（收缩）、胃肠（收缩），皮肤血管（舒张），心肌（收缩）H2：分布于胃壁腺（分泌增加），血管（扩张），心肌（收缩）H3：中枢神经系统。兽医临床上的意义尚待研究。,组胺的药理作用,促进腺体分泌：刺激胃液分泌兴奋平滑肌：支气管、胃肠平滑肌
4、收缩呼吸困难、腹泻扩张血管：小动脉、小静脉、毛细血管扩张血压下降，毛细血管通透性增加，局部水肿,二、组胺受体阻断药,抑制或干扰自体活性物质与其受体相互作用的药物 H1受体阻断药,第二代：西替利嗪 cetirizine，仙特敏美喹他嗪 mequitazine，甲喹酚嗪阿司咪唑 astemizole，息斯敏阿伐斯汀 acrivastine，新敏乐咪唑斯汀 mizolastine,H2受体阻断药,第一代：苯海拉明diphenhydramine，苯那君异丙嗪 promethazine，非那根曲吡那敏 pyribenzamine，扑敏宁氯苯那敏 chlorpheniramine，扑尔敏,西咪替丁cime
5、tidine，甲氰咪胍雷尼替丁 ranitidine，甲硝呋胍法莫替丁 famotidine，尼扎替丁 nizatidine，罗沙替丁 roxatidine,（一）H1受体阻断药,药理作用：H1受体阻断作用：与组胺竞争H1受体，对抗组胺所致的血管扩张和平滑肌收缩，用于皮肤、黏膜的变态反应性疾病，如荨麻疹、接触性皮炎 中枢抑制作用：有些药物能进入中枢，对中枢神经系统产生抑制作用(镇静）。第一代有中枢抑制作用：镇静、嗜睡 第二代无中枢抑制作用。,常用药物(1)苯海拉明（diphenhydramine）:用于皮肤、黏膜的变态反应性疾病，如皮疹、荨麻疹，以及螨虫、真菌引起的皮肤瘙痒症等，与氨茶碱、麻黄
6、碱、维生素C或钙剂合用，效果更好；防治小动物运输晕动、呕吐；组织损伤伴有组胺释放的疾病，如烧伤、冻伤、湿疹、脓毒性子宫炎；出现不明原因的拉稀，用此药配合其他药物效果较好，抗肠道黏膜的过敏，比其他药效果好；,(2)异丙嗪（promethazine,phenergan）应用同苯海拉明，有降体温作用和止吐作用，中枢抑制作用强。(3)马来酸氯苯拉明（chlorphenamine)，扑尔敏 抗过敏作用比苯海拉明强而持久，副作用小，中枢抑制作用和嗜睡作用较轻。,（4）阿斯米唑(astemizole)，息斯敏 无中枢镇静作用（不透血脑屏障）。在肝脏代谢，多种代谢产物仍具有抗组胺活性。用于过敏性鼻炎、过敏性结
7、膜炎及其他过敏反应。,抗过敏作用的强度和持续时间：扑尔敏异丙嗪苯海拉明对中枢的抑制作用：异丙嗪苯海拉明扑尔敏,药理作用：阻断H2受体，抑制胃酸分泌，包括基础和夜间胃酸分泌，也抑制其他物质如组胺、五肽胃泌素所致胃酸分泌。体内过程 口服吸收迅速，不受食物影响。脂溶性低，不能通过血脑屏障，无中枢抑制作用,（二）H2受体阻断药,应用 由于其抑制胃酸能力较强，疗效超过以往任何药物，且副作用较少，在临床上已广泛被应用治疗胃炎，胃、皱胃及十二指肠溃疡，糜烂性胃炎的治疗。,+,腺苷酸环化酶,H2CO3,H2O+CO2,H+HCO3-,CA,H+,+,CA,+,第二节 前列腺素prostaglandin,PG,
8、前列腺素 是磷脂类的衍生物，包括前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）及其类似物。PGs不储存在细胞内，是在物理或化学损伤、激素、免疫、缺氧等因素刺激下即时形成。,一、前列腺素的合成,内毒素脂多糖,磷脂酶A2,溶血磷脂,血小板激活因子,二、前列腺素的药理作用,广泛的生理作用 生理状态下，主要作用于血管和平滑肌，参与血小板凝集、炎症反应、电解质流动、疼痛、发热、神经冲动传导和细胞生长等，对大多数体细胞起到保护作用。保护胃粘膜不受胃酸损伤；疼痛、炎症也是保护性机制。,在兽医药理学上占重要地位繁殖和畜牧生产上：溶解黄体和收缩子宫的作用小动物临床：扩张血管、保护血小板、扩张支气管、保护胃黏膜,三、主要药
9、物与临床应用,主要药物：地诺前列素：黄体溶解素 氯前列醇 氟前列醇,地诺前列素又称黄体溶解素对生殖系统作用和应用：溶解黄体，使黄体萎缩，孕酮产生减少和停止，使黄体期缩短，使母畜同情发情排卵，有利于人工同期授精或胚胎移植。注射2次。对卵巢黄体囊肿或永久性黄体，均可使黄体萎缩退化，促进排卵和发情。兴奋子宫平滑肌，对妊娠和未妊娠子宫都有作用。尤其妊娠末期子宫对本品尤为敏感，子宫张力增加，子宫颈松弛，适于催产、引产，排出死胎，或子宫蓄脓、慢性子宫内膜炎。,第三节 解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and Antiinflammatory Agents,又名非甾类抗炎药non-s
10、teroids antiinflammatory drugs,NSAIDs,抑制体内前列腺素的生物合成，通过抑制环氧酶（PG合成酶）发挥作用,药理作用,解热作用 antipyretic镇痛作用 analgesic抗炎作用 anti-inflammatory,LPS激活,白三烯类,催化AA从细胞膜释放到细胞内,（糖皮质激素）,5-脂氧酶,细胞微粒体内,1.解热作用,可降低发热者的体温，使病畜的体温恢复正常，而对正常动物的体温则没有影响。,感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原（细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）中枢PG的合成增加 解热镇痛药 体温调节中枢 体温升高（发热）,（）,
11、下丘脑前部,组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药（PGE1、PGE2、PGF2）感觉神经末梢 致痛,痛觉增敏,（）,致痛物质,2.镇痛作用,（1）中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是在外周。（2）适用于炎症引起的持续性钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛（3）对直接刺激感觉神经末梢引起的锐痛（创伤引起的剧痛）和内脏平滑肌绞痛无效。,3.抗炎作用,具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管
12、通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症（红斑、水肿、疼痛）,三、解热镇痛抗炎药药动学特点,弱酸性化合物，在胃肠道前部迅速吸收，但动物种属等其他因素影响。细胞外液分布，能渗入损伤或发炎组织的酸性环境；蛋白结合率高（有的大于99%），消除延缓。蛋白结合置换作用引起中毒。肝脏代谢，I、II相反应。种属差异大，如猫缺乏葡萄糖醛酸酶活性。肾脏滤过和主动分泌排泄。排泄速度取决于尿液pH值，碱性尿增加排泄。种属间套用剂量有极大危险。如阿司匹林在马、犬、猫的半衰期分别是1、8、38h。相同剂量马可能无效，而猫则产生严重后果,解热镇痛抗炎药,水杨酸类（Salicylates）阿斯匹林苯胺
13、类（Benzenamines）对乙酰氨基酚、非那西丁吡唑酮类（Pyrazoly ketons）保泰松有机酸类（Other organic acid）吲哚类、丙酸类、芬那酸类，如吲哚美辛、萘普生、甲芬那酸等,均有镇痛作用，但抗炎作用强度各类药物不同,按化学结构分类：,1.水杨酸类,活性部分是水杨酸阴离子。水杨酸钠、乙酰水杨酸（阿司匹林）等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,阿司匹林（aspirin）,又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）,阿司匹林的历史,早在远古时代，古代埃及人就发现葡萄藤中含有能降温止痛的物质（后来科学家发现这种物质是水杨酸），他们煮葡萄藤水喝来治病。直到
14、19世纪，西方人也使用水杨酸来治疗风湿痛。但是水杨酸也有副作用，能引起胃出血、呕吐等病症。早在1853年夏尔弗雷德里克热拉尔就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国拜尔制药公司的化学家菲.霍夫曼将另外一种酸与水杨酸合成制成阿司匹林，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。我国于1958年开始生产。约翰罗伯特文1971年发现了阿司匹林的作用原理，因而在1982年与另外两名科学家一起获得当年的诺贝尔医学奖。到目前为止，已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热，镇痛和抗炎药，
15、也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。,作用和应用,具有较强的解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，可用于治疗感冒发热、神经痛、关节痛、肌肉痛和风湿病，对风湿性关节炎及风湿热作用尤为明显。较大剂量可抑制肾小管对尿酸的重吸收而促进其排泄的作用，用于痛风抑制血小板聚集，用于防止血栓形成低剂量的阿斯匹林（40 mg/d)即可完全抑制血小板的环氧酶，抑制TXA2的生成。大量（300 mg/d以上)则血管内皮细胞的PGI2生成也会受到抑制，可能出现相反作用。,不良反应,胃肠道反应：直接刺激 恶心，呕吐，上腹不适；长期使用胃黏膜损伤（糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血，与抑制胃粘膜PGs合成有关）凝血障碍：抑制凝血
16、酶原的合成 出血倾向维生素K治疗。对猫毒性大碱化尿液，加速排出,注意：血浆蛋白结合率高，与其它血浆蛋白结合率高的药物合用可增强其作用。,非那西丁，乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）扑热息痛是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。抑制中枢神经系统PG合成的作用强度类似阿司匹林，但抑制外周PG的合成弱解热镇痛效果较强，抗炎抗风湿作用弱。扑热息痛主要作为小动物的解热镇痛药。猫敏感，不用,2.苯胺类,3.吡唑酮类,氨基比林、安乃近、保泰松，都是安替比林的衍生物氨基比林、安乃近解热作用好，氨基比林内服吸收迅
17、速，解热镇痛效果强而持久。与巴比妥类合用能增强镇痛效果。广泛用于神经痛、肌肉痛、关节痛，急性风湿性关节炎，马、骡的疝痛。安乃近的 镇痛作用比氨基比林快而强，保泰松消炎抗风湿作用强，内服，犬猫吸收完全。血浆蛋白结合率99%。抗炎作用好，解热镇痛作用弱；较大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，能促进尿酸排泄。主要用于马、犬的肌肉骨骼系统抗炎，如关节炎、风湿病、腱鞘炎、黏液囊炎，对急性痛风有效。,4.其它有机酸类,吲哚美辛（Indomethacin,Indocin）又叫消炎痛，最强的COX抑制药之一。具有显著的抗炎作用，解热、镇痛作用较弱，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。常用于慢性风湿性关节炎、神
18、经痛、腱炎及肌肉损伤。卞达明（Benzydamine,炎痛静，消炎灵)对炎性疼痛的镇疼作用较吲哚美辛强，抗炎作用与保泰松相似。主要用于手术后、外伤及风湿性关节炎等的炎性疼痛。,布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）：芬必得 具有较强的解热、镇痛、抗炎作用，其效力近似阿司匹林。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，动物易于耐受。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，犬的肌肉、骨骼系统功能障碍伴发的炎症和疼痛。,由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发，现已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛应用。齐鲁动物保健品有限公司独立研制并申报的氟尼辛葡甲胺已于2007年6月1日被农业部批准为国家三类新兽药。,氟尼新葡甲胺 动物专用的解热镇痛抗炎药。,药动学特点：马内服吸收迅速，30min达峰浓度，给药后2h起效，12-16h达最佳效果。马、奶牛和犬的血浆蛋白结合率为87%、99%、92%。生物利用度80%。作用持续36h。强效环氧化酶抑制剂。镇痛、解热、抗炎和抗风湿作用。应用：家畜及小动物的发热性、炎性疾患，肌肉痛和软组织痛。注射给药常用于控制牛呼吸道疾病和内毒素血症所致的高热。马、犬的发热。马属动物的骨骼肌炎症及疼痛。,
