中枢神经系统药物课件.ppt

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1、教学单元九镇静催眠药,是指使人处于安静或思睡状态的药物，该类药物往往有抗焦虑作用。,简介,（Sedatives）,是指促进和维持近似生理睡眠的药物。,（Hypnotics）,二者均对中枢神经系统有抑制作用，在较小剂量时起镇静作用，中等剂量引起催眠作用，较大剂量时具有抗惊厥等作用。临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比妥类 苯并二氮类 其它类 各类型结构之间有很大差别，无结构的共同特征。,简介,1.基本结构及分类,巴比妥类药物结构通式,巴比妥类,2.理化性质,难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。弱酸性。可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。酸性小于碳酸。水解性。巴比妥类药物

2、由于结构中含有双内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶液不稳定。与金属离子成盐反应。,巴比妥类,配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？,不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述方法进行操作，水中将会含有CO2易与巴比妥类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。,课堂活动,根据巴比妥类药物的水解性，讨论:该类药物钠盐注射液若发生水解反应，其过程有可能出现什么现象？水解的最终产物有哪些？提示在其注射剂制备、贮存以及使用方面应注意哪些事项？,其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或

3、CO2等。在注射剂配制、使用、贮存中应注意温度、CO2及pH等的影响。,课堂活动,巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂溶性有关，作用时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在48之间时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8的化合物甚至有致惊厥作用。,拓展提高,由于C5位取代基的不同，使得巴比妥类药物起效快慢和作用时间不同，通常按作用时间可将其分为长效、中效、短效和超短效4种类型。由于该类药物毒副作用比较大，已逐渐被苯并二氮类代

4、替，目前仅有少数药物在临床使用。,拓展提高,常用的巴比妥类镇静催眠药,拓展提高,C5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱和烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。以硫取代C2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。,苯巴比妥,异戊巴比妥,巴比妥类,司可巴比妥,硫喷妥,巴比妥类,镇静催眠抗惊厥抗癫痫静脉麻醉与麻醉前给药,3.作用与应用,后遗效应（宿醉）耐受性和成瘾性过敏反应急性中毒,4.不良反应,巴比妥类,巴比妥类,苯二氮卓类为第二代镇静催眠药，临床上几乎取代了第一代的巴比妥类药物

5、，成为镇静催眠、抗焦虑的首选药。,1.基本结构 该类药物以1,4苯并二氮环为基本结构，同时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。,苯二氮卓类,2.结构通式,苯二氮卓类,水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。弱碱性，可溶于盐酸等强酸。水解性 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环。但水解开环方式随pH值而变化。重氮化-偶合反应 本类药物1位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位有取代基的药物区别。,苯二氮卓类,3.理化性质,1,4苯并二氮环为活性必需结构。在1,4苯并二氮环上的7位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为

6、NO2CF3BrCl。,4.构效关系,苯二氮卓类,1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4，5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产生抗抑郁作用。,通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物。如将7-位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。,相关链接,在苯并二氮环1，2位上并合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦

7、（甲基三唑安定：镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用为地西泮的3.5-11.3倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。,相关链接,艾司唑仑(Estazolam)又名舒乐安定。,地西泮(Diazepam)又名安定。,苯二氮卓类,根据苯并二氮类药物的稳定性，分析、判断口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？,苯并二氮类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为：当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件)可发生1，2位和4,5位开环反应。当4,5位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而1，2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。,课堂活动,实例分析,地西泮

8、与硝西泮的活性哪个大？,根据硝西泮（Nitrazepam）的结构，结合苯并二氮卓类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。,分析：这个结论是正确的。硝西泮因7位有强吸电子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行。当4,5位开环化合物进人肠道，因pH升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。,有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了下列处方。请判断下列处方是否合理？,分析：不合理。地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注射剂如山莨菪碱(6542)等配伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮析出,产生混浊或沉淀。

9、若合理使用两者可分别进行肌注,实例分析,抗焦虑作用镇静催眠作用抗惊厥抗癫痫作用中枢性肌肉松驰作用其他,地西泮具有明显的抗焦虑作用，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安。用于治疗各种原因导致的焦虑症。,对REM-S影响较小停药后代偿性反跳多梦相对较轻大剂量不引起麻醉无药酶诱导作用,临床上用于辅助治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果，首选药。,临床上用于缓解脑血管意外、中枢或局部病变引起的肌张力增加和肌肉痉挛。,5.作用与应用,苯二氮卓类,6.不良反应治疗量：中枢抑制的后作用（头昏、嗜睡、乏力等，长效类尤易发生）过量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特异解毒药：苯并二氮

10、受体特异性拮抗药氟马西尼（flumazenil）久用：耐受性、成瘾性（发生率巴比妥类）,苯二氮卓类,镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定 抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮 剂量不同效有异，过量中毒快抢救 洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄,肾小管,血 管,体外,OH-,碳酸氢钠,巴比妥类催眠药H+,碱化尿液治疗巴比妥类药物中毒的机制,教学单元十抗癫痫和抗惊厥药,一种理想的抗癫痫药应能完全抑制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快，持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满足上述要求。,简介,主要用于防止和控制癫痫的发作。,（Antiepileptics）,抗癫痫药按化学结构可分为：巴比妥类 氢化嘧啶二

11、酮类乙内酰脲类 苯并二氮卓类噁唑烷酮类 二苯并二氮卓类丁二酰亚胺类 脂肪羧酸类其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等）,简介,抗痫灵,胡椒碱,我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。抗痫灵对多种病因和类型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。,简介,癫痫是一类慢性,反复性,突然发作性大脑功能失调。特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作，局限发作和持续状态等类型。,癫痫类型与抗癫痫药应用,相关链接,1.部分性发作 单纯部分性发作 复杂部分性发作 继发强直阵

12、挛性部分性发作2.全身性发作 强直阵挛性发作 失神性发作 肌阵挛性发作 癫痫持续状态,分类：,表现为局部肢体运动或感觉障碍,发作不超过1分钟,意识多不受影响,也叫精神运动性发作,主要表现为阵发性精神失常,伴有意识障碍,发作持续时间长短不一。,又称大发作.病人突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫,牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,持续数分钟.,即小发作,以突然神志丧失为主要表现,持续530秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。,突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。,如大发作发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷,则称为癫痫持续状态。,简介,(Phenytoin s

13、odium),典型药物,可溶于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。稳定性：本品水溶液放置空气中易吸收CO2游离出苯妥英沉淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发生水解反应。,1.理化性质,根据苯妥英钠的稳定性，分析影响苯妥英钠稳定性的因素有哪些？提高其制剂稳定性的预防措施是什么？,影响苯妥英钠稳定性的主要因素有：温度、湿度、酸碱度、空气中的CO2 提高其制剂稳定性的方法：常制成粉针剂并按（10：4）加入无水碳酸钠。同时注意控制其它影响因素的干扰。忌与酸性药物配伍。,课堂活动,抗癫痫治疗外周神经痛抗心律失常,2.作用与应用,典型药物,苯妥英钠主要在肝脏由肝微粒体酶代谢，有“饱和代谢动力学”的特点，即用

14、量过大或短时反复用药，可使代谢酶饱和，代谢减慢，并易产生毒性反应。,3.代谢特点,局部刺激牙龈增生神经系统反应对血液系统的影响,过敏反应其他：孕妇、小儿、久服骤停、静注过快,4.不良反应,典型药物,典型药物,(Carbamazepine),在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中几乎不溶。,1.理化性质,稳定性：本品在干燥状态及室温下较稳定。片剂在潮湿的环境中可生成二水合物，使片剂硬化，导致溶解和吸收变差，药效降为原来的1/3。本品对光亦不稳定，长时间光照可能生成橙黄色聚合物，部分也可分解为二聚体和10,11-环氧化物，所以应避光密闭保存。,典型药物,2.药理作用与应用抗癫痫作用:大发作，精神

15、运动性发作较好；小发作无效。治疗三叉神经痛与舌咽神经痛,优于苯妥英钠。,典型药物,3.不良反应较多，一般不严重。头晕、眩晕、恶心、呕吐、共济失调等过敏：皮疹、偶见严重皮肤过敏骨髓抑制、肝损害、心血管反应，少见,是防治癫痫小发作的首选药。,广谱抗癫痫药；对各种癫痫发作均有效。,侧链脂肪酸类,琥珀酰亚胺类,乙琥胺,典型药物,根据发作类型选择用药：大发作常选用苯妥英钠，苯巴比妥；小发作首选乙琥胺；精神运动性发作宜选卡马西平；肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。,癫痫类型与抗癫痫药应用,相关链接,规范用药小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；有规律服药

16、；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持长期治疗；坚持逐渐减量、停药原则；用药时注意不良反应；患者应生活规律化，健康化；孕妇服药有潜在致畸可能，应加注意。,典型药物,抗惊厥常用药有：巴比妥类、地西泮、水合氯醛、硫酸镁等。,简介,是各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为骨骼肌痉挛收缩。多见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫及中枢兴奋药中毒发作。,【药理作用】口服MgSO4有泻下和利胆作用;外敷MgSO4有消肿作用；注射MgSO4可产生中枢抑制、骨骼肌松弛、心肌抑制和血管扩张作用。,典型药物,（Magnesium Sulfate）,癫痫小发作，首选乙琥胺局限发作大发作，苯妥英钠鲁

17、米那卡马西平精神性，持续状态用安定慢加剂量停药渐，坚持用药防骤停,教学单元十一抗精神失常药,是由多种原因引起的认识、情感、意志、行为等精神活动障碍的一类疾病。,简介,是指用于治疗各种精神疾病的一类药物。,(Antipsychotic Drug),抗精神失常药可分为：抗精神病药抗焦虑药抗抑郁药抗躁狂症药,简介,传统（典型）抗精神病药非典型抗精神病药：药理特性：表现在对除多巴胺D2受体以外的其他受体，包括5-羟色胺（5-HT）受体、谷氨酸受体等。优点：没有传统的抗精神病药物所具有的副作用或较之轻微 对阴性症状有效 可改善患者的认知功能缺陷。,又称为强安定药。主要用于精神分裂症，对其它精神失常也有一

18、定的疗效。,抗精神病药,该类药物多为多巴胺（DA）受体阻断剂，通过对中枢神经系统的抑制，在不影响意识的条件下控制兴奋、躁动、焦虑不安、消除幻想，产生安定作用。,抗精神病药根据化学结构分为：吩噻嗪类硫杂蒽类（噻吨类）丁酰苯类二苯并氮杂类其他类（如二苯并环庚二烯类、苯酰胺类等）,抗精神病药,吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神失常药，其基本结构为带有取代基的吩噻嗪环。氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。但氯丙嗪的毒性和副作用也大，为了寻找毒副作用小和疗效更好的新药，进行了构效关系研究和一系列结构修饰工作：,吩噻嗪类基本结构、构效关系及结构修饰,抗精神病药,吩噻嗪环2位用其它吸电子基团取代 取代基一

19、般按“CF3ClCOCH3H”顺序使抗精神病活性变化。如三氟丙嗪（Triflupromazine）活性为氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪（Acetylpromazine）的作用虽弱于氯丙嗪，但毒性较低。,抗精神病药,抗精神病药,吩噻嗪环N10侧链的取代基进行改造当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳时作用最强，即为吩噻嗪类的基本结构。侧链末端的碱性基团常为叔胺，用其它碱性杂环代替二甲氨基，其中以哌嗪环的衍生物效果较好。如奋乃静、氟奋乃静（Fluphenazine）以及三氟拉嗪（Trifluoperazine）等，其中三氟拉嗪的生理活性是氯丙嗪的十几倍到几十倍，其中三氟拉嗪对精神分裂症紧张型和妄想

20、型的疗效较好。,抗精神病药,抗精神病药,运用前药原理，将侧链伯醇与长链脂肪酸成酯 因可延缓体内代谢，成为供肌肉注射的长效药物。特别适用于服药不合作且需要长期治疗的患者。如氟奋乃静的庚酸酯（Fluphenazine Enanthate）可每隔23周注射一次。如氟奋乃静的癸酸酯(Fluphenazine Decanote)肌注4272小时作用，一次注射可有效控制精神分裂症状达46周。,抗精神病药,抗精神病药,水中溶解度小。弱碱性：本类药物含有叔胺或含氮杂环，显弱碱性，可与盐酸等强酸成盐并溶于水。易氧化性：该类药物均具有吩噻嗪环，为良好的电子给予体，易被氧化。水溶液在空气中即可氧化变质，渐变为红棕色

21、，产物十分复杂，一般为醌型、亚砜化合物等有色物质，使其毒性增加。,抗精神病药,【理化性质】,吩噻嗪类药物的注射液，若与巴比妥类药物的钠盐注射液配伍使用会出现什么现象？如何避免？,当二者合用时会由于发生酸碱中和反应而生成游离的巴比妥类与吩噻嗪类药物沉淀。所以其注射液应分开使用。,抗精神病药,易氧化药物注射剂配制的注意事项主要有：调节最稳定的pH值；加入抗氧剂；安瓿中充入氮气；装入中性硬质安瓿；加入金属离子络合剂；严格控制灭菌温度；避光密闭等。,制备易氧化药物注射剂时，应注意哪些问题？,抗精神病药,典型药物：氯丙嗪,抗精神病药,安定作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节作用对自主神经系统的作用对内分泌

22、系统的作用,【作用与应用】,抗精神病药,一般不良反应锥体外系反应过敏反应急性中毒,抗精神病药,【不良反应】,本品遇光渐变质，pH值往往降低，无论是口服还是注射给药部分病人发生严重的光敏反应。可能是吩噻嗪分解产生自由基所致。故当本品酸度降低不可供药用，且当病人在服药期间应防止过多的日光照射。用药后病人应原处休息一段时间后再离开。,课堂活动,请分析病人使用氯丙嗪后的注意事项？,奋乃静（Perphenazine）,抗精神病药,抗焦虑药及抗抑郁药,抗焦虑药是用来消除神经官能症的焦虑症状的一类药物。常以苯并二氮类为首选，如前面介绍过的利眠宁，安定，奥沙西泮，阿普唑仑等。由于疗效较好，使用安全，以及相对于

23、其它药物来说不易发生相互作用等优点而被认为是优良的抗焦虑药。抑郁症是情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病。,相关链接,非典型抗精神病药：氯氮平（clozapine）利培酮（risperidone）奥氮平（olanzapine）奎硫平（quetiapine）氨磺必利（amisulpride）齐呱西酮（ziprasidone）阿立哌唑（aripiprazole）,帕金森病（pakinson disease,PD）也称震颤麻痹。病变部位：黑质纹状体 病因：黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍,二种神经,DA能神经,Ch能神经,黑质病变DA能功能,Ch能功能,帕金森病,静止震颤：肌肉僵直:面具脸 运动迟缓、

24、共济失调、姿势反射受损:慌张步态 写字过小征植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌 精神症状和智能障碍：抑郁 智能缺陷，严重时痴呆,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,ACh,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,锥体外系功能及药物作用原理,黑质,DA-R,DA能N元（抑制性N元）,抑制作用,丘脑,（M-R）,胆碱能N元（兴奋性N元）,兴奋作用,震颤麻痹,变性,脊髓前角运动神经元,拟多巴胺类药（左旋多巴）,氯丙嗪,阻断,胆碱受体阻断药苯海索（安坦）,ACh,DA,维持肌张力协调,震颤、肌强直、运动困难,帕金森病治疗药分类,增强多巴胺能神经药物：左旋

25、多巴(L-Dopa)卡比多巴(Carbidopa)溴隐亭(Bromocriptin)金刚烷胺(Amantadine)抗胆碱药 苯海索（Trihexyphenidyl,安坦）,L-DOPA,多巴脱羧酶,DA(外周),1%透过血脑屏障,95%,酶,不良反应,作用与用途作用特点,卡比多巴,（-）,VitB6,（+）,氯丙嗪,利血平,阻断,耗竭,COMT,肾排泄,拟多巴胺类药 左旋多巴（levodopa、L-DOPA）,作用与用途,1.抗震颤麻痹：少量进入脑内的左旋多巴，经多巴胺羧酶脱羧转变为多巴胺而发挥作用，余下大部分在脑外生成多巴胺引起不良反应。2.治疗肝昏迷：,作用特点,1.对多数患者有效，对轻

26、症、较年轻患者疗效较好。2.改善肌肉僵直及运动困难效果较好，对肌震颤效果差。3.对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效。4.显效慢，1-6个月显示最大疗效。,80%与兴奋CTZ触发区的D2受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。,体位性低血压、心律失常、,兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药,老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症；开关现象：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。,胃肠道反应 心血管反应 精神症状长期用药,不良反应,药物相互作用,维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用，降低疗效。抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，

27、所以能对抗左旋多巴的作用。,外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors，PDI）卡比多巴（carbidopa）,-多巴脱羧酶抑制药-不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱羧酶作用-与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢生成多巴胺发挥作用-抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它的外周不良反应,用法:carbidopa与levodopa之比 1:10合剂：sinemet,B：L-dopa与carbidopa合用,A：单独应用L-dopa,促多巴胺释放药 金刚烷胺 amantadine,1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋 多巴合用可增强疗

28、效，降低左旋多巴的不良反应。2.机理：促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA 抑制DA的再摄取 直接激动D受体3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。4.抗病毒作用,其它拟多巴胺类药还有溴隐亭（bromocriptine）培高利特（pergolide）司来吉兰（selegiline）硝替卡朋（nitecapone）,镇痛药,镇痛药概况,阿片生物碱类镇痛药,人工合成的阿片类镇痛药,是作用于中枢神经系统的阿片受体，对痛觉中枢产生选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。,在治疗剂量下，它不影响意识和其他感觉(如触觉、听觉、视觉等)。,镇痛药概况,该类药物大部分若连续、反复使用有麻醉作用和成

29、瘾性，故又称为麻醉性镇痛药。被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品。其镇痛效果和作用机制既不同于解热镇痛药，也有别于麻醉药。,镇痛药概况,镇痛药概况,本草纲目中有关阿片治病的记载：罂粟壳止泻痢，固脱肛，治遗精、久咳、敛肺、涩肠，止心肠筋骨诸痛。,镇痛药概况,Fresh capsule of opium poppy,Cut capsule showing latex exuding from cut,海洛因,可待因,冰毒,大麻,摇头丸,吗啡,鸦片,罂粟,镇痛药概况,镇痛药按结构和来源分为：吗啡生物碱类半合成镇痛药全合成镇痛药内源性多肽类物质,镇痛药概况,镇痛药,镇痛药概况,阿片生物碱类镇痛药,人

30、工合成的阿片类镇痛药,1805年德国药师Sertrner首次从阿片中提取得到吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之。1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构。1952年Gates等全合成吗啡成功。1968年进一步证实其绝对构型。由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取获得。,1.吗啡的来源,阿片生物碱类镇痛药,相关链接,阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊

31、剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。,阿片简介,2.吗啡的结构特点,吗啡分子母核为部分氢化的菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式。,阿片生物碱类镇痛药,C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，但只有16个光学异构体，天然提取的吗啡为左旋体；C3上有酚羟基、C6上连有醇羟基、C7-C8之间是双键、C4-C5之间有一氧桥、N17上有一个甲基。,吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。,3.吗啡的结构修饰,将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇

32、痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡等药物。,阿片生物碱类镇痛药,将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。,将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位引入羟基得羟吗啡酮，镇痛活性和成瘾性均增加。将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。,阿片生物碱类镇痛药,将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。,阿片生物碱类镇痛药,课堂活动,

33、讨论：试归纳吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？,（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。（2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降。（3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。,镇痛药的构效关系,总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生

34、镇痛活性；并依此出现了所谓“三点论”的阿片受体学说。,阿片生物碱类镇痛药,该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点：分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范 德华力相互作用。都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。,分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。,阿片生物碱类镇痛药,镇痛药与阿片受体作用的三点模式,阿片生物碱类镇痛药,阿片生物碱类镇痛药,上述三点结合的阿片受体学说在一定程度上促进了

35、镇痛药的研究与发展，但不能解释高效镇痛药如埃托啡的作用机制，也不能反映激动剂和拮抗剂的本质区别。随着阿片多重受体理论的提出以及内源性镇痛物质的发现，人们对镇痛药的构效关系研究也在不断深入和完善，又提出了“四点论”，即认为在阿片受体上还存在另一个被芳基识别的平坦部位。这种学说初步解释了埃托啡比吗啡作用强的原因。,经研究证实，阿片受体至少存在、三种不同类型。其中受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性也最强；受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明显；受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活受体后有一定的致焦虑作用。在构效关系研究中，人们对受体作用机制研究最多，对受体模型的研究尚有待进一步检验，而对受体的研究还很

36、少。,阿片受体的类型与相应激动剂的作用特点,相关链接,【性状】本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。,阿片生物碱类镇痛药,吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。,阿片生物碱类镇痛药,【稳定性】吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化变色。其水溶液放置后，可自动氧化生成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-氧化吗啡和微量甲胺等。本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。,阿片生物碱类镇痛药,【药理作用】中枢神经系统平滑肌心血管系统【临床用途】镇痛心源性哮喘止泻,

37、镇痛镇静呼吸抑制镇咳催吐兴奋缩瞳核,便秘胆绞痛尿潴留加重哮喘对抗缩宫素,延长产程,【不良反应】一般不良反应急性中毒:三联症纳洛酮耐受性成瘾性,【药动学特点】首关消除效应明显可通过血胎盘屏障肝代谢肾排泄,少量经乳汁和胆汁排出,【禁忌】支气管哮喘、肺源性心脏病（简称肺心病）、颅脑损伤、严重肝功能障碍者、哺乳期妇女及新生儿禁用。禁用于分娩止痛。,阿片生物碱类镇痛药,阿片生物碱类镇痛药,（Naloxone Hydrochloride）,【鉴别】因含酚羟基可与FeCl3试液反应显淡蓝紫色。【作用】本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体的作用强度为受体受体受体。是研究阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒

38、的解毒剂。,【性状】本品为白色结晶或类白色结晶性粉末，有吸湿性；在水、稀酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚、氯仿中几乎不溶。其水溶液显酸性。,课堂活动,讨论：(1)纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿片受体拮抗作用的？(2)除此之外，临床上还有哪些常用的阿片受体拮抗剂？(3)吗啡中毒时可用哪些药物进行解毒？,(1)将吗啡6位羟基氧化成酮、7，8位双键还原、14位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮17位改为N-烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。(2)临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡(那洛啡)、纳曲酮以及丁丙诺啡(叔丁啡)等。(3)以上药物可用于吗啡中毒的解救。,课堂活动,常用的吗啡

39、其他半合成衍生物,镇痛药,镇痛药概况,阿片生物碱类镇痛药,人工合成的阿片类镇痛药,通过对吗啡分子中E、C、B、D环依次进行去除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。,(1)吗啡烃类(2)苯吗喃类(3)苯基哌啶类(4)氨基酮类,人工合成的阿片类镇痛药,(1)吗啡烃类 将吗啡的呋喃环（E环）去除即得吗啡烃(又称吗啡喃)母核，常用药物有布托啡诺。,人工合成的阿片类镇痛药,人工合成的阿片类镇痛药,（Butorphanol Tartrate）,【性状】本品为白色粉末，在水和稀酸中易溶。,【稳定性】需密封、避光保存。,【作用】本品既是阿片受体拮抗剂，又是受体激动剂，有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛

40、药。主要用于中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。成瘾性小，但长期使用也产生依赖性。有首过效应，不能口服。,人工合成的阿片类镇痛药,(2)苯吗喃类 将吗啡烃母核再去除环己烯（C环），并在断裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物，其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等，其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。,人工合成的阿片类镇痛药,又名镇痛新。,【性状】本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿 中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成盐溶于水。【旋光性】本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性 比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。,（Pentazocine）,课堂活动,讨论：(1)喷他佐辛通

41、常作成哪些剂型给药？(2)口服给药效果好不好？(3)为什么其皮下肌注和静脉滴注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？,(1)常用制剂有口服制剂、注射剂等。(2)口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有2050。(3)因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其液体制剂不是很稳定，见光易氧化变质。另外注射时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注射剂一般作成乳酸盐。,课堂活动,(3)苯基哌啶类 此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼等。,人工合成的阿片类镇痛药,【性状】本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密

42、闭、避光保存。【稳定性】本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4时最稳定，短时间煮沸，不被破坏。,又名度冷丁。,（Pethidine Hydrochloride）,人工合成的阿片类镇痛药,课堂活动,讨论：(1)根据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取哪些措施？(2)本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什么不同？(3)可否长期使用?,（1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮沸可水解失效。（2）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调pH=4,也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。（3）本品镇痛作用为吗啡的1/10，且有

43、解痉作用；成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使用。,课堂活动,相关链接:,哌替啶是1939年寻找阿托品类似物时发现的第一个合成镇痛药。该发现对合成镇痛药的研究起了很大的促进作用。改变其氮原子上甲基得到匹米诺定（去痛定）等镇痛药。以生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-，再在哌啶环3位引入甲基，得到了-安那度尔（阿法罗定）及其立体异构体-安那度尔（倍他罗定），作用均强于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。对哌替啶进一步改造得到4-苯氨基哌啶类。如芬太尼、舒芬他尼等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，临床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。,苯基哌啶类镇痛药的发展,（Fentanyl C

44、itrate）,【性状】本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇 中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。,【作用】本品为强效阿片受体纯激动剂。具有高效、高亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制剂用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。,人工合成的阿片类镇痛药,部分常见苯基哌啶类合成镇痛药,人工合成的阿片类镇痛药,(3)氨基酮类 此类药物可看成是在苯基哌啶类的基础上，将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临床使用的药物有美沙酮。,人工合成的阿片类镇痛药,人工合成的阿片类镇痛药,（Methadone Hydrochlodde）,【性状】本品为无色结晶或白

45、色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。,人工合成的阿片类镇痛药,【旋光性】本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。药用品为外消旋体。【稳定性】本品水溶液见光分解，变成棕色；其旋光度会随pH改变而降低。【作用】本品为阿片受体激动剂。镇痛作用较强，临 床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法)。但长期使用也有成瘾性。,拓展提高,美沙酮属高度柔性开链化合物，因羰基易极化使碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子有一定亲和力，可相互吸引并通过非共价键结合形成环状，故与苯基哌啶类有相似构象，呈现较强的镇痛作用。,美沙

46、酮的药效构象,其他合成镇痛药,合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的药物如曲马朵、布桂嗪等。,布桂嗪(又名强痛定),曲马朵,人工合成的阿片类镇痛药,冲动,含脑啡肽的神经元,P物质,痛觉感受神经元,镇痛药,镇痛药作用机制,P物质受体,向中枢传入,接受神经元,是一类具有解热、镇痛,大多数还有显著抗炎抗风湿作用的药物。其抗炎作用与甾类激素不同,又称非甾类抗炎药(NSAIDs)。,Antipyretic,analgesic,and anti-inflammatory drugs,解热镇痛抗炎药,非甾体类抗炎药（NSAIDs,nonsteroidal anti-

47、inflammatory drugs)阿斯匹林类药前列腺素（prostaglandinPG）合成酶抑制剂,解热镇痛抗炎药,本类各药物化学结构虽可能属于不同类,但共同的药理作用为:1.解热 2.镇痛 3.抗炎 机制:抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX)抑制前列腺素的合成。,解热镇痛抗炎药,药理作用,解热降低发热者体温,对正常者几乎无影响。一般性发热不应急于使用。热度过高,或小儿高热时使用。仅为对症治疗,应着重于病因。,解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药,药理作用,镇痛轻中度,尤其是炎症性疼痛。严重创伤性剧痛、内脏绞痛无效。可用于牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经及伤风感冒头痛。,解热

48、镇痛抗炎药,镇痛机制,解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药,药理作用,解热镇痛抗炎药,抗炎PGs致血管扩张和组织水肿。与缓激肽,组胺等协同致炎。大多数 NSAIDs有抗炎作用：对抗急性风湿热。减轻风湿性、类风湿性关节炎。不能根治,不能阻止疾病发展。,不良反应,解热镇痛抗炎药,COX-1和COX-2的特性比较,解热镇痛抗炎药,分类及代表性药物,1.水杨酸类，如阿司匹林；2.苯胺类，如扑热息痛；3.吡唑酮类，如保泰松；4.其他有机酸类，如吲哚美辛。,解热镇痛抗炎药,【化学名】2-(乙酰氧基)-苯甲酸,【合成】本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。,【性 状】本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带

49、醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游离羧基，显弱酸性，pKa3.5。,1.水杨酸类 乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）,解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药,【稳定性】含酚酯结构，又因羧基的邻助作用，使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡黄红棕色黑色）。故应密封、防潮、避光保存。【鉴别】水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸加FeCl3试剂即显紫堇色）。,【体内过程】,【体内过程】,PO易吸收。与血浆蛋白结合率高达80%90%。主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部

50、分）结合，由肾排泄；可通过血脑屏障及胎盘屏障；尿液的pH变化对其排泄影响大。,在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。,解热镇痛抗炎药,【药理作用】,解热、镇痛,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC）。用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。,解热镇痛抗炎药,抗炎、抗风湿作用较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大12倍。,抗炎抗风湿,解热镇痛抗炎药,抗血栓形成（小剂量）,机理：抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而