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1、2021/2/6,1,PCT在细菌感染/脓毒症快速诊断与抗生素管理中的应用价值,2021/2/6,2,细菌感染/脓毒症的临床挑战,急诊科 怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室（ICU）脓毒血症的诊断、治疗效果监测等儿科/新生儿科 不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断呼吸科 呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房 手术后是否发生细菌感染的监测.血液科 是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科 自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科 放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断.,2021/2/6,3,脓毒血症/败血症SIRS+感染,严重脓毒血症脓毒血症，并伴有
2、至少1个以上器官出现功能障碍心血管系统肾脏呼吸系统肝脏中枢神经系统,Chest 1992;101:1644-55,脓毒症的诊断,Systemic Inflammatory Response Syndrome全身炎症反应综合征（满足以下2个或以上条件）体温 38 or 90/min呼吸急促 20min or HRventilation(CO2 12,000 or 10%未成熟中性白细胞,2021/2/6,4,临床指征:不特异 SIRS标准:发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学:血培养,细菌感染/脓毒症的诊断,培 养,鉴定及药敏,报 告,微生物感染诊断流程,2021/2/6,5,WBC
3、白细胞计数Endotoxin 内毒素IL-6 白介素-6IL-10 白介素-10TNF 肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素原CRP C反应蛋白Protein CHMG-1sTREM-1.,生物标志物检测,细菌感染/脓毒症的诊断,2021/2/6,6,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,Reinhart K,et al.Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下,3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减 半衰期约20-24 小时,可以快速反映治疗效果,2021/2/6,7,2021/2/6,8,PCT,Mlle
4、r B.et al.,JCEM 2001,CT,在细菌感染/脓毒血症状态下,PCT在各个组织、器官大量形成，并释放进入血液循环系统,正常情况下,PCT生物学特性,细菌感染/脓毒血症,2021/2/6,9,PCT浓度会随着细菌感染情况升高而病毒感染却受到抑制,2021/2/6,10,为什么病毒感染时PCT不升高?,病毒感染时,释放INF-和IL-1，前者阻断了PCT的释放;而细菌感染时只有IL-1，造成了PCT的大量释放。Adapted from inscheid et al.2003,2021/2/6,11,PCT与其他炎症反应因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比传统的CRP、IL-6等炎
5、性指标,有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,Mller et al.,CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在感染性心内膜炎的早期诊断上,PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,1-,2021/2/6,12,反映感染严重程度和器官功能障碍严重程度,在感染严重程度的指示方面,PCT比IL-6体现出更好的临床相关性,在脓毒血症相关的器官功能障碍评估指数方面,PCT比CRP体现出更好的临床相关性,Harbarth et al.,2001.Am.J.Respir.Crit Care Med.164,396-4
6、02.Meisner et al.,1999.Crit Care 3,45-50.,2021/2/6,13,细菌感染严重程度判断,在感染疾病严重程度的发展过程中,PCT随着严重程度的不同（局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化,PCT血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断,2021/2/6,14,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable,Toronto,Ontario,Canada,October 25,26,2000.,对脓毒症的诊断、预后及治疗监测各生物学指标的评估性能,诊断,
7、预后,监测,2021/2/6,15,脓毒症中PCT的使用,*德国重症学会脓毒症指导方针,PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克,2021/2/6,16,2021/2/6,17,由细菌感染引起的临床症状?,病史:咳嗽、呼吸困难体温:37.6CCRP:119 mg/L,病史:咳嗽、有痰体温:38.3CCRP:250 mg/L,病例研究,一号病人,二号病人,2021/2/6,18,最終诊断:最终诊断:肺腺癌 肺炎链球菌引起的肺炎,病史:咳嗽、呼吸困难体温:37.6CCRP:119 mg/LPCT:0.14 ng/mL,一号病人,Lymphangiosis Pneumonia
8、 caused by carcinomatosa(adenoma cancer)Streptococcus pneumoniae,病例研究,2021/2/6,19,肺炎-治疗多久?不同于CRP,PCT显示了一个对数线性下降,抗生素 iv,2021/2/6,20,细菌感染/脓毒症患者治疗效果及预后监测,F.Stber,University Bonn,Lecture at ISICEM,Brussels 2001,通过PCT不断在体内衰减,反映出抗生素治疗策略的成功,随着患者对抗生素治疗的响应,引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程,(n=109),2021/2/6,21,建议对下列患者监测PCT
9、趋势:,(1)监测和评估抗生素治疗效果:所有接受抗生素治疗的患者;需要暂停或者终止抗生素治疗的患者(建议每天检测)；需要治疗或监测感染灶的患者(监控治疗成败和是否合并感染,例如软组织伤、腹膜炎、肺炎等)。,2021/2/6,22,建议对下列患者监测PCT趋势:,(2)监测并发细菌感染的情况:脓毒症或严重感染风险较高的患者(例如,制动、免疫功能缺陷、外伤、手术等)(建议每天检测);长期机械通气患者(具有肺炎和其他院内感染风险)；置入任何类型的静脉或动脉导管(有导管相关性感染的风险)；免疫抑制的患者(肿瘤、器官移植、化疗、中性粒细胞减少)；,2021/2/6,23,建议对下列患者监测PCT趋势:,
10、手术或创伤后的患者,如果有任何增加感染风险或怀疑脓毒症的情况;有二重感染风险的患者(烧伤、病毒感染)；有非特异性诊断或诊断不明的患者。,2021/2/6,24,PCT 额外的微生物参数配合临床抗生素管理,2021/2/6,25,Lancet 2004;363,600-607,怀疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用,研究背景:在西方国家,下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?)，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染针对细菌感染，PCT是一个敏感
11、性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用,2021/2/6,26,抗生素应用原则,对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低（0.25ng/ml）的患者,建议不应使用抗生素对于有极低PCT值（0.1ng/ml）的患者，应强烈禁止抗生素治疗,2021/2/6,27,两组抗生素使用量比较,抗生素的使用及成本减少50（8344）,p=0.03,p=0.003,p 0.001,p 0.001,p=0.003,2021/2/6,28,死亡率、临床预后、住院天数、住院期间预后相同,Christ-Crain M et al,Lancet 2004,2021/2/6,29,S
12、chuetz P et al,JAMA.2009;302(10):1059-1066,*应用血清PCT水平指导抗生素使用,以治疗下呼吸道感染的ProHOSP随机控制研究,目的:监测血清PCT水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下,最大程度地减少滥用抗生素对象：2006年10月-2008年3月瑞士6家医院的1359例严重LRTI患者设计：该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组(PCT组)对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案,PCT组则同时参考血清PCT水平终点：死亡、入ICU、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗,2021/2/6,30,P
13、roHOSP-Feasibility in a Multicenter SettingPCT与控制组比较,2021/2/6,31,PCT指导抗生素使用的预后结果,SAE n=168(18.1%),SAE n=234(17.2%),2021/2/6,32,针对所有入选患者,结果显示:PCT组抗生素平均使用时间比对照组缩短34.8%在CAP亚组(n=92)、重症COPD亚组(n=228)和急性支气管炎亚组(n=151)中，PCT组抗生素平均使用时间均明显缩短两组副作用总体情况类似(15.4%vs 18.9%)，但PCT组抗生素相关副作用明显减少(19.8%vs 28.1%),Schuetz P e
14、t al,JAMA.2009;302(10):1059-1066,2021/2/6,33,针对社区获得性肺炎（CAP）患者PCT指导临床抗生素的使用,如何确定何时停用抗生素的困难:*多达 40%的CAP病人不出现发热*70%推测为细菌感染的CAP 病人鉴定不出致病细菌,结果表明:使用PCT指导抗生素的使用,其用药疗程由12天降至5天,缩短约 55，但其治疗效果不变,n=151(标准组),n=151 PCT 指导组PCT 指导下,在病人到达医院当天，抗生素使用减少14%，(99%Vs 85%),在整个疗程中，PCT指导组的疗程时间为5天，标准组为12 天两组的治疗结果相约:整体为 83%,减少抗
15、生素的消耗,缩短治疗天数,Christ-Crain M et al.Am J Respir Crit Care Med.2006 Apr 7,2021/2/6,PCT与真菌感染,Candida(念珠菌)念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下,PCT始终在0.05-2之间起伏Aspergillosis(曲霉菌)PCT 会延迟上升 大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十,菌血症,念珠菌血症,单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测PCT浓度变化,更容易看出真菌感染时的变化规律,2021/2/6,35,念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于
16、菌血症逆向思维:对免疫功能低下的患者,如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大,Martini A,etc.2010 Jun;60(6):425-30.Epub 2010 Mar 10,念珠菌感染脓毒症 vs 细菌感染脓毒症,cooperation,2021/2/6,36,革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较,革兰氏阴性菌,革兰氏阳性菌,厌氧菌,革兰氏阴性菌感染时PCT值升高是最高的,平均25;其次是革兰氏阳性菌，平均15.9；然后是厌氧菌，平均10。因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。
17、,目前国外普遍认为:PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力,但是可供临床参考!比如PCT30或40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。,2021/2/6,37,作为临床医生,能用PCT做什么?,诊断细菌感染-明确感染存在的可能性-改善临床状态的评估在感染方面的征兆性评估-考虑病情的过程抗生素的使用定位-当前LRTI诊断指南的补充脓毒症中的“魔术弹”?-PCT仅仅是一个生物学指标,针对细菌感染,PCT仅仅是一个生物学指标所有的临床诊断及治疗策略的制订都必须结合患者的临床症状综合判断,2021/2/6,38,85岁老年女性进入急诊科时主要临床症状:进行性呼吸困难3周
18、。3周以来,患者感觉呼吸急促进行 性加重,有轻微咳嗽但没有咳痰,无胸痛既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安装心脏起搏 器，轻微痴呆基础生命体征：BP130/75mmHg,BT 38.1C,HR 95/min,RR 27/min,SpO2=88%in room air体格检查：听诊时可听到双肺罗音及明显的喘息声(wheezing+),双腿凹陷性水肿,临床病例 急性的呼吸困难对临床是一个严峻的挑战,2021/2/6,39,鉴别诊断 临床医生需要尽快明确呼吸困难的病源,心源性还是肺源性，还是必须要考虑综合因素影响?充血性心衰？慢性阻塞性肺病的恶化？慢性阻塞性肺病伴二次感染？,2021/2/6,40
19、,在这个病例中,胸片没有任何的临床辅助作用,2021/2/6,41,TnI、NT proBNP:明确是否是心梗或心衰,以排 除心脏方面引起呼吸困难的可能性 D-二聚体：明确是否有肺栓塞发生的可能性 PCT：明确是否有细菌感染，以及是否需要进行抗 生素治疗,上述特异性较高的临床实验室指标将有可能确定患者病情发展的倾向,同时改变临床医生的治疗决策,2021/2/6,42,病情进展,实验室数据:WBC count:4800/mm3(4000-10000/mm3)Procalcitonin：1.67 ng/mL(0.5 ng/ml)NT proBNP：200pg/ml(cut off 450 pg/m
20、L)TnI：0.04 ug/L(cut off 0.16 ug/L)D-Dimer：416 ug/L(cut off 500 ug/L)根据实验室数据,临床考虑是COPD伴发二次细菌感染引起的肺炎可能性很大，立即开始抗生素治疗策略,急诊生物标志物对临床医师帮助诊断/鉴别急性呼吸困难,2021/2/6,43,对PCT检测的影响,受以下因素影响*甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物*肾功能 严重肾功能受损者中水平较高不受以下因素影响*类固醇药物*自身免疫性疾病*年龄、性別*免疫功能低下状态:肝硬化、HIV感染,2021/2/6,44,非特异性PCT诱因-可能的假阳性结果包括:手术创伤、多处
21、创伤:在手术后的前两天出生48小时以內的新生儿免疫刺激药物(OKT3,TNFa,IL-2.)严重烧伤血液透析中暑,PCT检测的局限性,2021/2/6,45,2013荟萃分析 PCT在脓毒症诊断及减少抗生素中的应用,PCT作为脓毒症诊断标志物 系统回顾荟萃分析,收集文献至2012年12月总共30篇国际文献、3244名临床病例分析,Wacker C etc,Lancet Infect Dis 2013;13:426-35,2021/2/6,46,Sensitivity:0.77(95%CI 0.720.81)Specificity:0.79(95%CI 0.740.84),AUC 0.85(95
22、%CI 0.810.88),Wacker C etc,Lancet Infect Dis 2013;13:426-35,ROC分析,2021/2/6,47,PCT cut off值对于临床诊断至关重要。研究发现,PCT浓度在1-2ng/ml以上时，有助于临床鉴别其他炎症条件下的脓毒症 PCT对于脓毒症的诊断不是一个完美的指标，事实上理想的指标并不存在，但PCT绝对目前最优异的指标。其他类似CRP、IL-6、IL-8等临床表现并不理想 PCT可以用作脓毒症诊断及缩短抗生素疗程，但临床不能单一的参考PCT结果，应该结合病史、体格检查、微生物学检查综合判断;并且应持续的监测,荟萃分析结果,Wacker C etc,Lancet Infect Dis 2013;13:426-35,2021/2/6,48,对于细菌感染/脓毒血症目前PCT是最好的生物学指标,细菌感染后快速升高,细菌感染时高的灵敏度和特异性,感染的严重程度,快速反映抗生素的治疗效果,总结,早期诊断,改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性,疾病严重程度及预后评估,治疗决策支持,2021/2/6,49,谢谢聆听敬请指正,
