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1、来自,W.H.O,的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生,素正在失去它们的临床效应。,在发达国家无效抗生素的使用以及,在发展中国家小剂量的使用抗生素,终,将导致耐药菌株的不断增长。,(Reuters Health Information,Sept.12,2001,）,抗生素疗效的评价,1.,临床疗效：即临床治愈率,/,有效率。,2.,病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清,除。与抗菌药物的最低抑菌浓度（,MIC,）,和给药方案有关。,?,目前认为病原菌的清除率更为重要，,?,感染部位病原菌不能清除，有可能造成感,染的迁延、复发和耐药菌株的产生。,?,PK/PD,更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌,作
2、用的时间过程,?,根据,PK/PD,原理制定给药方案，可以达到更,有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；,?,防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,抗菌药物的药代动力学,(pharmacokinetics,PK),?,抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢,和排泄的动力学过程,?,人体在不同生理病理状态下对这一动,力过程的影响,评价抗菌药物治疗作用的,PK,参数,?,Cmax mg/L,：最高血药浓度（,maximum,plasma concentration,）,?,T1/2,?,h,：药物的消除半衰期，简称半衰期,（,elimination half life of drug,）,?
3、,AUC mg,?,h/L,：药时曲线下面积（,area,under the plasma concentration,time,curve,）,PK/PD parameters,（,g/mL,）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,Table 1.Antimicrobial pharmacodynamic parameters,predictive of therapeutic outcome,抗菌药物药效学参数，预测治疗结果,Parameters,Cmax:MIC AUC:MIC T,MIC,参数,Examples,氨基糖苷类,阿
4、奇霉素,碳青霉烯类,喹诺酮类,头孢菌素类,利奈唑胺类,大环内酯类,托霉素,青霉素类,Organism kill,Concentration-Concentration-,Time-dependent,杀菌模式,dependent dependent,浓度依赖型,浓度依赖型,时间依赖型,Therapeutic goal Maximize exposure Maximize exposure Optimize,治疗目标,duration of,exposure,8,抗生素疗效的,PK/PD,参数,时间依赖型,血药浓度高于,MIC,的时间,%T MIC,浓度依赖型,峰值浓度,(Cmax)/MIC,A
5、UC/MIC(AUIC),浓度依赖性抗生素,?,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，,而与作用时间关系不密切，,即血药,峰浓度越高，清除致病菌的作用越,强。,?,这类可以通过提高血药峰浓度来提,高临床疗效。,?,但在这类药物中对于治疗窗比较狭,窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，,应注意在治疗中不能使药物浓度超,过最低毒性剂量。,time,E,f,f,e,c,t,PK/PD,Moore et al.J Infect Dis 1987;155:93,99,氨基糖苷类,:,临床效果与,C,max,/MIC,的关系,Clinical response(%),C,max,:MIC,0,20,40,60,80,1
6、00,2,4,6,8,10,12,55,65,70,83,89,92,动物实验与临床资料显示,C,max,/MIC 10,12.5,AUC,0-24h,/MIC 125,临床治疗可以获得良好的治疗效果，,并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株,浓度依赖性抗生素,Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217,?,抗菌作用,与药物在体内大于对病原菌最低抑菌,浓度（,MIC,）的时间相关，与血药峰浓度关系,并不密切。,?,当血药浓度,致病菌,4-5 MIC,时，其杀菌效果便,达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应,也不再增加。,?,对该类
7、药物应提高,TMIC,这一指标来增加临床,疗效。,时间依赖型抗生素,J Chemother 1997;9(Suppl 3):38,44.,Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl 2):S27,S41.,PK,/,PD,parameters,（,g/mL,）,MIC,Time above MIC,T-,两次给药的间隙时间,Time above MIC,T-,两次给药的,间隙时间,100%,40,50%,疗效最好,%TMIC,的临界值,Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12,不同抗生素,临界值不同,抑菌效应,杀菌效应,青霉素类,30
8、%,50%,头孢菌素,35,40%,60,70%,碳青霉烯类,20-30%,40-50%,碳青霉烯的杀菌作用与,%T,MIC,30%,增殖抑制,Bacterial stasis,50%,最大杀菌效果,Maximal bactericidal effect,100%,防止耐药,Mutant prevention,?,比较,10000,例,，美罗培南,0.5g,q6h,与亚胺培南,0.5g,q6h,给药,时对肠内细菌科、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学,碳,青,霉,烯,TMIC,与疗效的关系,?,对于,-,内酰胺类药物，,%,TMIC,的时间达,到,40-50%,，细菌的清除率可达,85%,以上
9、。,?,青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链,球菌肺炎，,%TMIC,的时间达到,40-50%,，,动物的存活率可达,90-100%,。,Cralg WA.Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25:213-217,（,g/mL,）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,?,MIC,升高：,TMIC,明显缩短,MIC,对时间依赖型抗生素的影响,MIC,对浓度依赖型抗生素的影响,?,MIC,升高：,?,浓度依赖型抗生素：,C,max,/MIC,AUC,0-24h,/MIC,明显降低,如何将,PK/PD,应用于临床,?,?,252,个社区获得性,肺炎
10、患者,?,血清,Cr2.0mg/dL,?,左旋氧氟沙星,500mg,?,AUC,PK/PD,病人的个体差异,Preston SL.JAMA,1998,279:125-129,如何将,PK/PD,应用于临床,?,细菌对抗菌药物的,MIC,分布,MEPM MIC distribution against,绿脓,杆菌,进行临床试验数据模拟,PK,MIC distribution,Calculating,%TMIC distribution,and,Determining,the probability of target attainment,MEPM MIC distribution,agains
11、t,绿脓,杆菌,MPEM,blood concentration trend,Dose 1000mg:By each dosage,什么是达标概率,（,Target Attainment,，或,TA%,）,即：治疗成功概率,临床应用价值：,?,结合体内药代动力学，比药敏结果更可信,?,评价各药物给药方案，治疗成功率,?,为经验性用药，合理选择抗生素，提供又一个参数,碳青霉烯类药效学指标为：达到,40,TMIC,Vd,（,Volume of distribution,）,Log-gaussion distribution,22.00,2.98,%TMIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(V
12、d/CL)*(100/DI),MIC,Custom distribution,f,（,Fraction unbound,）,Unique distribution,2-5,(95-98%),CL,（,Clearance,）,Log-gaussion distribution,14.88,1.54,Kuti JL,et al:J Clin Pharmacol,43,1116-1123,2003,Dose,500mg,?,1000mg,DI,（,Dosing Interval,）,12hr,8hr,6hr,Crystal Ball 2000,蒙特卡洛模型,?,根据抗菌药物血药浓度变化和细菌,MIC
13、,分布,的总集数据，用计算机对,1000,例,-10000,例,的血药浓度变化及,MIC,进行模拟，并将它们,各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条,件,?,获得,%T,MIC,达到,30%,或,50%,的概率，对药物,及其给药方法的有效性进行定量评价。,?,无论血药浓度变化，还是细菌,MIC,值变化，,各病例都显示不同数值的分布集合，因此,根据分布情况，更准确地预测疗效,Time above MIC,最大化的,方法,当,TMIC40%,时，可使用什么方法到达,40,以上，,即有效！,Duration,3“D”,原则,5,、延长每次用药的持续时间,Duration,3,、增加每天的用药次数,4,
14、、增加每次的使用剂量,Dose,1,、,PD,优异的抗菌活性,(,MIC90,值低的药物,),2,、,PK,具有充分的用药量,(,安全性高的药物,),Drug,?,增加剂量可增加,%T,MIC,?,效果费用比,-,不是首先推荐的方法,?,-,内酰胺药的每次给药量加倍,?,Cmax,大幅度提高,?,但,%T,MIC,只是随着血药浓度半衰期的,延长而有所增加,A.,增加给药剂量,药时曲线示意图,（某种,?,内酰胺类抗生素）,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,血,清,药,物,浓,度,1.0g,0.5g,某种致病菌,MIC 2mg/
15、L,mg/L,小时,口服,0.5g,，,TimeMIC=4.4h,给药,tid,TimeMIC%=55%,给药,bid,TimeMIC%=36.7%,口服,1.0g,TimeMIC=7.0h,给药,tid,TimeMIC%=87.5%,给药,bid,TimeMIC%=58.3%,90.5,79.1,70.1,51.2,26.5,9.2,2.5,0.6,0.0,0.0,95.1,84.9,75.8,63.3,41.9,19.6,7.1,2.1,0.6,0.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%TMIC
16、,達,成,確,率,：,T,A,%,（,T,a,r,g,e,t,A,t,t,a,i,n,m,e,n,t,%,）,500mg 2,回,/day,1000mg 2,回,/day,MEPM,:,P.aeruginosa,500mg q12h,vs,1000mg q12h,Iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,月刊薬事,2003.5vol.458,森田邦彦（慶応大）,时间,血,中,浓,度,MIC,Time above MIC,疗,效,指标,血药,峰,值,亚胺培南的血药峰值越,高，其副作用,(,痉,挛、,恶,心、呕吐,等,),也越大,衡量内酰胺类抗菌药物,疗
17、效与安全性的,PK/PD,指标,B.,增加每日给药次数,?,增加每日给药次数是使,%T,MIC,最大化的,更高效率的方法。,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,91.1,83.8,78.7,73.1,65.5,52.3,33.7,18.2,8.5,3.3,95.1,84.9,75.8,63.3,41.9,19.6,7.1,2.1,0.6,0.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%TMIC,達,成,確,率,：,T,A,%,（,T,a,r,g,e,t,A,t
18、,t,a,i,n,m,e,n,t,%,）,500mg 3,回,/day,1000mg 2,回,/day,MEPM:,P.aeruginosa,1000mg q12h,vs,500mg q8h,Iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,90.5,79.1,70.1,51.2,26.5,9.2,2.5,0.6,0.0,0.0,91.1,83.8,78.7,73.1,65.5,52.3,33.7,18.2,8.5,3.3,95.1,84.9,75.8,63.3,41.9,19.6,7.1,2.1,0.6,0.2,0,10,20,30,40,50,60,70
19、,80,90,100,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,%TMIC,達,成,確,率,：,T,A,%,（,T,a,r,g,e,t,A,t,t,a,i,n,m,e,n,t,%,）,500mg 2,回,/day,500mg 3,回,/day,1000mg 2,回,/day,MEPM:,P.aeruginosa,500mg q12h,vs,1000mg q12h,vs,500mg q8h,iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,美罗培南和亚胺培南,0.5g,q6h,给药时得到,%T,MIC,为,30%,、,50%,、,100%,
20、的,Target,Attainment%,（,TA%,）,Kuti,J.L.,et al.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.,细菌,30%T,MIC,50%T,MIC,100%TMIC,MEPM,IPM,MEPM,IPM,MEPM,IPM,大肠杆菌,100,100,100,100,100,94,肺炎克雷白氏杆菌,100,100,99,100,99,91,阴沟肠杆菌,100,100,100,100,95,71,粘质沙雷菌,99,99,99,99,97,57,鲍氏不动杆菌,83,89,79,88,31,60,铜绿假单胞菌,93,92,87,87,47,27,MEPM=
21、,美罗培南；,IPM=,亚胺培南,结果表明：,?,TA 30%,、,50%,，美罗培南和亚胺培南对,所有的细菌都同等,?,TA 100%,，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，,美罗培南比亚胺培南的数值更高。根据这,一结果，为了使,%T,MIC,最大化，并抑,制耐药菌的出现，应该选择,TA 100%,更高,的美罗培南。,美罗培南和亚胺培南,0.5g,q6h,给药时得到,%T,MIC,为,30%,、,50%,、,100%,的,Target,Attainment%,（,TA%,）,Drusano GL.Clin Infect Dis,2003,36(S1):42-50,Infusion time,Dose
22、,0.5g,1.0g,2g,0.5,72.5,82.5,89.4,1,76.0,85.1,91.2,2,82.6,89.1,94.4,3,87.9,93.4,96.7,?,2000 subject,?,8096-isolate meropenem,Pseudomonas,aeruginosa MIC,database,?,Meropenem 0.5-1-2g q8h,?,Maximal cell kill,(TMIC 40%),C,延长点滴时间或持续给药,美罗培南,500mg,点滴,30,分钟或,3,小时时的血药浓度,0.1,0,2,4,6,8,时间(h),浓,度,100.0,10.0,1.0
23、,MIC,?,g/mL,30,分钟点滴,3,小时点滴,TMIC,增加,30,Dandekar,P.K.,et al.Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours,as a 3-hour infusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.,美罗培南,1000mg,每隔,8,小时用,0.5,、,1,、,2,或,3,小时,点滴给药时的,40%TMIC,达到概率,%,（,TA%,）,达到,TMIC,的概率,%,（,TA%,）,点滴时间（小时）,0.5,1.0,2.0,3.0,甲氧西林敏感的金黄色葡萄球
24、菌（,MSSA,）,96.2,96.8,97.8,98.4,肺炎克雷白氏杆菌,98.3,98.8,99.4,99.6,阴沟肠杆菌,98.2,98.7,99.5,99.7,粘质沙雷菌,97.3,98.0,98.5,99.3,鲍氏不动杆菌,83.1,85.8,89.9,93.7,铜绿假单胞菌,82.5,85.1,89.1,93.4,Drusano G.Unpublished.,经许可使用,获得美罗培南,%T,MIC,达到,40%,的,TA%,1g,q8h,0.5,、,1,、,2,或,3,小时点滴,(,儿童,20mg/kg,）,?,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球,菌（,MSSA,）,?,肺炎克雷白氏杆菌
25、,?,阴沟肠杆菌,?,粘质沙雷菌,?,鲍氏不动杆菌,?,铜绿假单胞菌,各给药方,法均同等,3,小时点滴给药有,显著性优势,对铜绿假单胞菌,美罗培南,1g,，点滴,0.5,或,3,小时给药时的,TA%,分别为,82.5%,和,93.4%,，这中间,10%,的差异意味着实,际中临床有效率的差异。,2g,q8h,3h,点滴,%TMIC,MDR,洋葱伯克霍尔德氏,40%,0.1,0,8,16,24,32,40,时间(h),浓,度,100,10,1,MIC=16,?,g/mL,?,g/mL,Kuti,J.L.,et al.,Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.,D.,改
26、变给药方法,-,克服细菌耐药的限制,健康志愿者血浆中美罗培南浓度低剂量（,1.5,克,/,天）,?,500mgX3,次,/,天,250mg,负荷量,62.5mg/h,（,24h,）,Krueger et al.AAC.2005:P18811889,给,药,方,式,改,变,药,动,学,利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行,高剂量,/,低剂量,及,间隔点滴,/,连续点滴,的疗效评价,?,1000mgX3,次,/,天,500mg,负荷量,125mg/h,（,24h,）,不同给药方案,健康志愿者血浆中美罗培南浓度高剂量（,3,克,/,天）,Krueger et al.AAC.2005:P18811889,
27、给,药,方,式,改,变,药,动,学,利用蒙地卡洛模型对健康志愿者进行,高剂量,/,低剂量,及,间隔点滴,/,连续点滴,的疗效评价,TABLE 3.,蒙地卡洛模型对,高剂量,/,低剂量,及,间隔点滴,/,连续,点滴,的不同治疗模式对常见革兰阴性菌治疗的达标概率,Krueger et al.AAC.2005:P18811889,结,论,?,经验性抗菌治疗过程中，持续性点滴在临,床实践中有非常好的临床价值,?,试验中，使用美罗培南持续点滴的治疗效,果明显优于对照组,Mattoes HM,et al.Clin Ther.2004;26:11871198,给,药,方,案,改,变,药,效,学,Optimi
28、zing Antimicrobial Pharmacodynamics:,Dosage Strategies for Meropenem,美罗培南不同剂量给药方案的,PD,达标概率,剂量,滴注,时间,%TMIC,4,?,g/ml,40%TMIC,达到概率,%,绿脓杆菌,推荐应用,0.5g,q8h,30min,N/A,72.5,中度感染,低,MIC,致病菌,0.5g,q8h,1.0g,q8h,0.5g,q6h,3h,30min,30min,43,45.8,43.9,87.9,82.5,N/A,重度感染,低中度危险绿脓杆,菌,1.0g,q8h,2.0g,q8h,3h,30min,N/A,N/A,9
29、3.4,87.6-89.4,重度感染,高度危险致病菌,2.0g,q8h,3h,73,88.8-96.7,重度感染,高度危险致病菌,高,MICs,N/A=not available.,低,MIC,致病菌包括：肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌和流感嗜血杆菌等,高度危险致病菌包括绿脓杆菌和不动杆菌属,Lomaestro BM,et al.AAC.jan 2005,p461,463,给,药,方,案,改,变,药,效,学,Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration,Time of Meropenem using a Monte C
30、arlo Simulation,模拟不同点滴时间的治疗达标概率,达到概率（,TMIC 40,）,致病菌,亚胺培南，,0.5g,q6h(1-h,滴注）,美罗培南,0.5g,q8h(3-h,滴注,),美罗培南,1.0g,q8h(3-h,滴注,),金葡菌,98.5,98.4,98.8,克雷白菌属,99.0,99.5,99.6,肠杆菌属,98.0,99.5,99.8,沙雷氏菌属,97.5,99.4,99.6,不动杆菌属,76.0,77.1,83.0,绿脓杆菌,73.0,79.3,86.4,Lomaestro BM,et al.AAC.jan 2005,p461,463,给,药,方,案,改,变,药,效,
31、学,Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration,Time of Meropenem using a Monte Carlo Simulation,对于绿脓杆菌美罗培南不同给药方案的达到概率,MIC,%of isolates inhibited by:,1g q8h,(3 h),1g q8h,(1 h),0.5g q8h,(3 h),0.5g q8h,(1 h),0.5g q6h,(1 h),0.008,0.016,0.125,0.25,0.5,1.0,2.0,100,100,100,100,100,100,100,100,100,99.99,99.97,99.82,99.28,96.21,100,100,100,100,100,100,99.25,99.95,99.8,99.45,98.65,95.4,89.65,65.45,100,100,100,99.84,99.36,97.04,88.04,4.0,99.1,81.08,79.6,31.9,63.02,8.0,16.0,32.0,79.6,14.2,0,23.12,0,0,14.2,0,0,4.4,0,0,19.08,0,0,达到概率,86.4,79.5,79.3,67.5,76.4,
