非甾体抗炎药研究进展课件.ppt

《非甾体抗炎药研究进展课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非甾体抗炎药研究进展课件.ppt（48页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、非甾体抗炎药研究进展,nonsteroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs,简 述,人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。,非甾体抗炎药的历史回顾,古希腊、罗马用柳树皮叶等1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间 日疟1860年：合

2、成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市1970s：布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s：舒林酸、阿西美幸1990s：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性 COX-2 抑制剂,1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用环

3、氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络,非甾体抗炎药的分类,水杨酸类 代表药物阿司匹林；丙酸类 代表药物布洛芬、氟比洛芬；苯乙酸类 代表药物双氯芬酸；吲哚乙酸类 代表药物吲哚美辛；吡咯乙酸类 代表药物托美丁；吡唑酮类 代表药物保泰松；昔康类 代表药物吡罗昔康；昔布类 代表药物塞来昔布、罗非昔布等,按照化学结构分类,根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！,根据对COX抑制特性分类,COX-1倾向性抑制剂 如小剂量肠溶性阿司匹林非选择性COX抑制剂 如吲哚美辛、双氯芬酸选择性COX-2抑制剂 如美洛昔康COX-2特异性抑制剂 包括罗非昔布、塞来昔布

4、和伐地考昔,非甾体抗炎药的作用机理,花生四烯酸代谢,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,磷酯酶A2,皮质激素,脂氧合酶,白三烯(LTs),白细胞,血小板,羟基二十碳四烯酸,环氧化酶,NSAIDs,内过氧化物合酶（PGG2 PGH2）,前列环素(PGI2),前列腺素(PGE1,PGE2),血栓素A2(TXA2),环氧合酶的生理病理功能,COX-1生成,COX-2产生,花生四烯酸,内毒素细胞因子分裂素,激活,糖皮质激素NSAIDs,抑制,炎症部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞肠癌细胞,炎症反应,生理作用,胃黏膜小肠肾脏血小板,COX 概念,花 生 四 烯 酸,血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E

5、2(血小板)(胃肠粘膜)(肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素,细胞因子,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,非甾体抗炎药的作用机制,细胞膜磷脂,花生四烯酸,白三烯LTS,环内过氧化物PGG2 PGH2,PGF12,血栓素TXA2,磷脂酶A2,5-脂氧化酶,NSAIDs,COX,合成酶,合成酶,抑制血小板凝集、舒张血管,促进血小板凝集、血管收缩,PGE2 PGF2,支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜,PGs，使支气管平滑肌收缩、发炎、疼痛,LOX,NSAIDs对COX-1和 COX-2

6、不同作用,NSAIDs,COX-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）,药 物 COX COX COX/COX 吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08双氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 30 0.007 0.0002 IC50（

7、COX-2/COX-1）：将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用 IC50来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强,非甾体抗炎药研究进展,NSAIDs研究发展,1971年，Jon Vane还氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论的提出20世纪90年代初 还氧化酶同功酶的发现 COX-1 结构酶 生理性酶 稳定内环境 COX-2 诱导酶 病理性酶 致炎 致痛20世纪90年代末本世纪初，COX理论的新认识,不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离,COX同功酶理论的临床价值,解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制全面评价了既往NS

8、AIDs 根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为：COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生,COX同功酶的新认识,COX-1参与炎症 COX1和COX2同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）,COX同功酶的新认识,COX-2具有生理作用 1、COX-2具有促进组织修复作用

9、 1）鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX2RNA 2）特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合 3）人与动物肾生来表达COX-1和-4）新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育 2、COX2表达具有细胞保护功能 1）梗塞心肌的内皮和心肌细胞 2）扩张心肌病纤维化的心肌细胞 3）内皮细胞中防护血管损伤 4）敲除COX2的鼠发生心肌纤维化 3、特发肺纤维化患者不表达COX2（致纤维化）,病理的炎症疼痛发热异常调节的增殖组织修复生理的生殖肾功能其他发育肾,内环境稳定保护胃黏膜调节血小板巨噬细胞分化,COX2,COX1,修正后的COX概念,最初的COX概念,更新的COX概念,非甾体抗炎药的临床应

10、用,抗炎、解热和镇痛作用,解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙 嗪不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。,NSAIDs的适应证,各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病癌性疼痛牙痛痛经胆、肾绞痛运动性损伤术后疼痛发热,其他作用,防治心血管疾病（小剂量阿司匹林）对肿瘤的防治作用（特别是肠道肿瘤）阿尔茨海默氏病(Alzheimers disease，AD)对脑损伤后炎症的影响在眼科中的应用,非甾体抗炎

11、药的不良反应,NSAIDs的副作用,上消化道反应肝脏毒性肾脏损害血液系统损害变态反应神经系统损害其它,胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。,每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6 万人。,胃上皮组织,PH 7,胃小凹,粘液层,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCL,HCL,酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2,粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌

12、粘膜血流,PG提供的保护作用,机制：主要是抑制前列腺素（PG）的合成,白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性；NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。,预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）的NSAIDs。,肾损害临床表现：急性肾功能不

13、全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。,临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。,肝损害 大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。,对乙酰

14、氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。,变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。,其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、

15、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。,COX抑制剂目前研究结论,对COX抑制剂的临床评价,保护胃肾缺无胃肾病变参炎,COX-1,致炎缺有胃肠肾心卵巢异常,COX-2,PCOX-2I,SCOX-2I,疗效好副作用少,疗效一般除比对照溃疡少总副作用未减,临床,COX-2抑制剂临床研究现状,特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PC

16、OX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDsSCOX2I 胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs因SCOX2I有严重至栓倾向，栓塞危险者使用时，应给预防性阿司匹林肾功能不全病者，不应作为 SCOX2 I 的治疗对象,新型药物的研究,一氧化氮释放型非甾体抗炎药 主要机制：1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副 作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作 用 2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。拼合

17、原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。,选择性COX-2/LOX 双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。,COX-3及其它亚型的研究,2002年发现COX-3。COX-3来源于COX-1基因主要在中枢神经系统中表达，且PGs的生物合成中具有重要作用。乙酰氨基酚、氨基比林及安替比林等解热镇痛药可作用于COX-3。但对COX-1和COX-2没有抑制作用，也不具有抗炎作用。可能成为新的靶点用于解热镇痛药研发。,