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1、.,1,NSAIDs药物的合理应用,.,2,炎症的原因,3,.,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,.,4,for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982,Sune K.Bergstrm,Sweden,Bengt I.Samuelsson,Sweden,John R.Vane,United Kingdom,.,5,环氧化酶-1(COX-1)：组成酶，功能是合成PG来调
2、节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。,环氧化酶,环氧化酶-2(COX-2)：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。.,.,6,COX类型与作用,COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中 参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜 血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节COX-2,炎症,生成蛋白酶，PG,致炎介质,.,7,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中功能 稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞 致痛作用抑制 不良反应 治疗作用,CO
3、X-1 和 COX-2的特性比较,.,8,共同作用,解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用,.,9,1.解热作用:,发热机制（PG 基础）:,体温调节中枢使体温调节点（370C）,体温,产热,散热,致热源 中枢PG,.,10,解热机制:,解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常,解热镇痛药抑制COX,.,11,放大疼痛,2.镇痛作用:,疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质PG 缓激肽 组胺,刺激痛觉感受器引起疼痛,痛觉感受器增敏,镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用,.,12,阿司匹林和吗啡在镇痛作用方面的比较,.,13,3.抗炎作用：,血管扩张、通透性
4、增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,炎症介质PG:,抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展),.,14,解热镇痛药,用于降温,人体的适宜体温约 37C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；,用于镇痛,.,15,1,水杨酸类,2,苯胺类,3,吡唑酮类,副作用低,解热镇痛无消炎作用,解热消炎镇痛，副作用大,按结构分类,.,16,水杨酸类,发现-早期历史,公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,1838年，水杨酸首次从植物中提取
5、出来,希波克拉底,.,17,1860年，法国人Kolbe 合成水杨酸,发现-水杨酸,不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用,1875年水杨酸钠作为在临床上使用,1886年水杨酸苯酯应用于临床,1953年，乙酰水杨酸被合成,Felix Hoffmann,.,18,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,结 构,理化性质,2-乙酰氧基苯甲酸,乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液,.,19,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林
6、,易水解,.,20,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,易氧化,醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑,.,21,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,颜色鉴别,紫堇色,.,22,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,现象鉴别,Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀硫酸-白色沉淀和酸气,.,23,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂
7、质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,密闭、避光、干燥和阴凉处,存储条件,.,24,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,合成方法,盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐,.,25,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,水杨酸检验,产生原因：1.未反应的原料2.产品储存水解产生水杨酸方法：FeCI3，成紫堇色,乙酰水杨酸酐检验,乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要求含量不超过0.003%(W/W),.,26,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原
8、料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,药效,感冒、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌,副作用,胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡,.,27,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,羧基的修饰：成盐、酰胺,赖氨匹林,.,28,结构和理化性质,不稳定性,鉴别反应,原料药的存储,合 成,杂质检验,药效与副作用,结构优化与改造,阿司匹林,苯环的修饰,活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛,二氟尼柳,.,29,苯胺类,1886年,发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热
9、冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。,1887年,合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。,上世纪70年代,发现非那西汀有肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。,1893年,对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。,发 展,.,30,非那西汀,乙酰化醚化,非那西汀,非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用,代谢,应用,来 源,1,2,3,1.对乙酰胺基酚活性物质2.对氨基苯乙醚-高铁血红蛋白3.N-羟基苯胺衍生物-肾毒性、癌,.,31,对乙酰氨基酚,理化性质,代 谢,药效和药理,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,*白
10、色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。*溶于乙醇和热水；略溶于水；,.,32,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,理化性质,-OH,亚胺醌，有毒，量少,硫酸酯，儿童 葡醛酸酯 成人，60%,.,33,对乙酰氨基酚,代 谢,药效和药理,理化性质,解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤,.,34,01,02,03,04,泰 诺 成 分,扑热息痛,解热镇痛,盐酸伪麻黄碱,减充血剂,氢溴酸 右美沙酚,镇咳,马来酸 氯苯那敏,缓解过敏,.,35,非甾体抗炎药,水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血,
11、临床用于抗炎的药,甾类40年代:糖皮质激素，结构复杂，副作用严重,非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20,.,36,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,非甾体抗炎药按结构分类,.,37,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,1946，瑞士科学家保泰松，酸性，抗炎活性,保 泰 松,.,38,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,羟布宗,酮基 保泰松,-OH,羟基 保泰松,保泰松的代谢半衰期长72h,.,39,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,羟布宗,药理和药效,风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，
12、急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤,.,40,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,邻氨基苯甲酸类,芬那酸类,电子等排原理,.,41,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,邻氨基苯甲酸类,芬那酸类,R1=R2=CI,R3=CH3 甲氯芬那酸R1=R3=CH3 甲芬那酸R3=CF3 氟灭芬那酸R1=CI 氯灭芬那酸,甲氯灭酸甲灭酸氟灭酸氯灭酸,.,42,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,结构：,构象:,.,43,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,理化性
13、质:,白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231C,.,44,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,代谢:,葡醛酸酯,-OH，-COOH,.,45,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,甲芬那酸,药理和药效:,风湿和类风湿性关节炎；副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡,.,46,双氯芬酸钠,结构:,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡唑酮类,.,47,双氯芬酸钠,理化性质:淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇,药效：*1974于日本上市,120个国家先后使用*抗炎、解热和镇痛
14、；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。*用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓*副作用小,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡唑酮类,.,48,双氯芬酸钠,合成：,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡唑酮类,.,49,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,芳基乙酸类,吲哚美辛的发现,色氨酸羟化酶,L-芳氨酸脱羧酶,色氨酸,5-羟色胺,5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。利用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中发现了吲哚美辛(lndomethacin),.,50,吡唑酮类,芬那酸类,
15、苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吲哚美辛,结构：,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,又名：消炎痛,.,51,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吲哚美辛,理化性质：类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162C,代谢：,50%-OH,酰胺水解,10%,-OGlu,.,52,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吲哚美辛,药效：消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造
16、血系统损害；,.,53,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,芳基丙酸类,概述：在20世纪60年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。曾把4-异丁基苯乙酸作为消炎镇痛药用于临床。但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。以后在-碳原子上引入甲基得布洛芬（Ibuprofen），不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低，在临床得到广泛的应用。,.,54,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬,2-(4-异丁基苯基)丙酸,理化性质：白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)R(-),结构
17、：,.,55,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬,代谢：,-OH-COOH,代谢：异丁基氧化，1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市,.,56,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬,药效：治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；,.,57,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,布诺芬合成路线：,.,58,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,萘普生,结构：,(+)-甲基-6-甲氧基
18、-2-萘乙酸,性质：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+),药效：为布诺芬10倍,.,59,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,萘普酮,非酸性的NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好,.,60,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,构效关系,1.羧基是抗炎的活性基团；2.有一个平面的芳香环或芳杂环；3.芳环上可以引入另一个疏水性基团。,.,61,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,昔康类,昔康类xicam：长效镇痛消炎药,.,62,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡罗昔康,结构：,4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基
19、2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物,.,63,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡罗昔康,理化性质：类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；,药效*口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等*不良反应小，患者耐受性良好*用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd,.,64,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,吡罗昔康,机理：,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环氧合酶,环内过氧化物,前列腺素PGE2PG,血栓素白三烯,脂氧酶,不良反应抑制COX-1 有效性抑制 COX-2,.,65,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,美洛昔康,*美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。*美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。,.,66,吡唑酮类,芬那酸类,苯并噻嗪类,芳基烷酸类,其他类,其他类,HCl,苄达明,嘧吡唑,.,67,Thanks!,Thanks!,
