课件细胞因子.ppt

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1、第七章 细胞因子,第一节 细胞因子概述 一、概念 细胞因子(cytokine,CK)是由细胞(免疫细胞、非免疫细胞)合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,二、细胞因子的共同特性 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白(1)分子量 660 KD,200 aa(2)存在形式 分泌型(3)组成 1)单体 大多数,如IL-2、IL-3、IL-IL-5、IFN-;2)二聚体 同二聚体:IFN-、IL-10 异二聚体:IL-12;3)三聚体 TNF。,2合成、分泌特性(1)多源性;(2)多向性;(3)短时自限性分泌;,3作用特性(1)高效性 10-12mol/L;(2)主要为自分泌、旁分泌效应;

2、(3)非特异性、多效性及重叠性;(4)拮抗性;(5)双重性;(6)网络效应;(7)细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。,第二节 细胞因子的种类与功能,-六大类(按功能分类),一、白细胞介素(interleukins,ILs)能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。(一)IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)1.细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。2.存在形式 IL-1和IL-1。3.主要生物学功能(1)局部低浓度免疫调节:协同刺激APC和T 细胞活化,促进B细胞增殖和分泌抗体。(2)大量产生内分泌效应:诱导肝脏急性期 蛋白合成;引起发热和恶病质。,(二)IL-2

3、(又称T细胞生长因子,TCGF)1.细胞来源 主要由T细胞产生。2.作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能(1)活化T细胞,促进细胞因子产生;(2)刺激NK细胞增殖,增强NK杀伤活性及产生 细胞因子,诱导LAK细胞产生;(3)促进B细胞增殖和分泌抗体;(4)激活巨噬细胞。,(三)IL-4 1.细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性 粒细胞产生。2.主要功能(1)促细胞增殖、分化;(2)诱导IgG1 和IgE产生;(3)促进Th0细胞向Th2细胞分化;(4)抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子;(5)协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,(四)IL-6 1.细胞来源 主要由单核

4、巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能(1)刺激活化细胞增殖,分泌抗体;(2)刺激细胞增殖及CTL活化;(3)刺激肝细胞合成急性期蛋白,参与炎症反应;(4)促进血细胞发育。,(五)IL-10 1.细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能(1)抑制前炎症细胞因子产生;(2)抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达;(3)抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子;(4)可促进B细胞分化增殖。,(六)IL-12 1.细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能(1)激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生;(2)促进Th0向Th1细胞分化,分泌

5、IL-2、IFN-;(3)增强CD8+CTL细胞杀伤活性;(4)可协同IL-2诱生LAK细胞;(5)抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素(interferon,IFN)(一)分型(根据其来源、结构及生物学性质)1.I型 IFN-、IFN-(1)细胞来源 1)IFN-白细胞(主要为单核吞噬细胞)产生;2)IFN-成纤维细胞产生(二者结合相同受体);(2)主要诱生剂:病毒,polyI-C(人工合成双股RNA)。2.II型 IFN-(1)主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+CTL和 NK细胞;(2)主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,(二)主要生物学活性 1.型干扰素(1)抗病毒

6、和抗肿瘤 1)诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白,干扰病毒复制;2)增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤;3)促进MHC-类分子表达,增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。(2)免疫调节:与型干扰素类似。,2.型干扰素(1)主要起免疫调节作用 1)活化巨噬细胞;2)促进APC(s)表达MHC-类分子,提高抗原 递呈能力;3)促进MHC-类分子表达和增强CTL细胞的杀伤活性;4)增强NK细胞的杀伤活性;5)促进B细胞分化、增殖;6)抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。(2)抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰

7、素,表1,三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)根据来源和结构不同,可分为TNF-、TNF-(一)TNF-1.组成及分子量 同源三聚体,51 KD。2.细胞来源 单核巨噬细胞(主要);T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3.主要功能(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应 1)诱导炎症反应 使血管内皮细胞表达ICAM-1,促白细胞 聚集于炎症局部;刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等),导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2)促进MHC-I类分子表达,增强CTL对靶细胞(如 病毒感染细胞)的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞 直接杀伤,引

8、起组织出血坏死。,(2)高浓度-内分泌效应 1)引起发热;2)协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白;3)抑制骨髓造血干细胞的分裂;4)引起代谢紊乱,导致恶液质;5)介导内毒素致感染性休克。,(二)TNF-又称淋巴毒素(lymphotoxin,LT)与TNF-的氨基酸序列为28%同源性,二者结合同一受体。1.细胞来源 激活的T细胞。2.生物学功能(1)与TNF-相似,在局部发挥效应;(2)与细胞表面LT-形成复合物,发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,表2,四、集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)(一)总述 1.概念 选择性刺激造血干细胞分化发育成

9、某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3(multi-CSF)、IL-7等。,(二)分述 1.干细胞因子(stem cell factor,SCF,又称c-Kit配体)(1)存在形式 跨膜型、分泌型(2)细胞来源 骨髓基质细胞(3)生物学功能 1)刺激多能造血干细胞发育;2)刺激肥大细胞增殖。2.Flt3配体(Flt3 ligand,FL)(1)存在形式 跨膜型、分泌型(2)细胞来源 基质细胞。(3)生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(1)细胞来源 活化

10、的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。(2)生物学功能 1)刺激骨髓各系前体细胞生长和分化;2)刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(1)细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内 皮细胞、成纤维细胞等。(2)生物学功能 1)刺激粒细胞前体细胞的分化成熟;2)增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能,延长其存活间。,5.巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)(1)细胞来源 单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞 内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能 1)刺激单核-巨噬细胞增殖分化;2)延长单核-巨噬细胞存活时间,增强其功能。6.红细胞生成素(erythro

11、poietin,EPO)(1)细胞来源 肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,表3,作者:Dr Colin Hewitt,作者:Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子(chemokines)(一)概念 吸引白细胞向一定方向移行,也可刺激白 细胞活化的小分子蛋白。(二)按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族:1.CXC亚族(亚族)氨基端的两个半胱氨酸被 其它任一氨基

12、酸分开。(1)白细胞介素-(IL-8)-为主要代表。1)细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能 趋化中性粒细胞,介导炎症反应。,2.CC亚族(亚族)-氨基端的两个半胱氨酸相邻 MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表 1)细胞来源 活化的T细胞。2)主要功能 趋化并活化单个核细胞(单核细胞和T细 胞)。3.C亚族(亚族)-氨基端只含有一个半胱氨酸。1)成员 lymphotactin-和lymphotactin-。2)主要功能 趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族(亚族)-两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。1)成员 Fractalkine。2)主要功能 趋化淋巴

13、细胞和巨噬细胞。,趋化因子,表4,六、生长因子(growth factor,GF)(一)包括 1.TGF-(transforming growth factor-,转化生长因子-);2.EGF(epithelial growth factor,表皮生长因子);3.FGF(fibroblast growth factor,成纤维细胞生长因子);4.NGF(nerve growth factor,神经生长因子);5.PDGF(platelet-derived growth factor,血小板源性生长因子);6.VEGF(vascular endothelial cell growth facto

14、r,血管内皮细胞生长因子)等。,(二)TGF-(TGF-1、TGF-2和TGF-3)1.细胞来源 T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2.生物学功能(免疫抑制调节剂)(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生;(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生;(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用;(4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生;(5)抑制多种细胞增殖(如内皮细胞、上皮细胞和平滑 肌细胞),但促成纤维细胞增殖,加速伤口愈合;(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-,可逃避免疫应答。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区(细胞因子结合区)跨膜区(富含疏水性氨基酸区)胞质区(信号转导区

15、),细胞因子受体(跨膜糖蛋白),(一)细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1.免疫球蛋白超家族(1)结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)(1)结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半 胱氨酸残基(C),其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser(WSXWS,X代表任一氨基酸)残基序列。(2)成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。3.型细胞因子受体家族(干扰素受

16、体家族)(1)结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱 氨酸残基。(2)成员包括 I 型、II型IFN的受体。,4.型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)(1)结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。(2)成员包括 TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)(1)结构特点 含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结 构),胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合,将 信号转导入细胞内部。(2)成员包括 CXCR-结合CXC型趋化因子(如 IL-8)CCR-结合CC型趋化因子(如MCP-1)。,(二)细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1.肽链组成(1)

17、一条肽链-如EPO、G-CSF的受体及趋化因子 受体家族成员;(2)二条肽链-如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等;(3)三条肽链-如IL-2及IL-15的受体。,2共同信号链(或共同亚单位)(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有 关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位 1)链(c)IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有;2)链 IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有;3)gp130 IL-6、IL-12的受体共有。,(三)可溶性细胞因子受体 1.存在 血清、尿液等体液。2.包括 sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-

18、7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受体等。3.可能作用(1)与膜受体竞争结合细胞因子,抑制细胞因子的作用。(2)与细胞因子结合,转运至机体相关部位,增加局部细胞因子的浓度,发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用 一、参与感染引起的炎症反应 如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。二、促进肿瘤细胞生长和转移 如TGF-、IL-10、IL-6等。三、介导移植排斥反应 如IL-2、IFN-等。,四、介导免疫性疾病 1.免疫缺陷 如IL-2受体链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。2.超敏反应 如IL-4、IFN-等细胞因子。3.自身免疫性疾病 如IFN-、IL-2等细胞因子。,五、细胞因子与疾病的诊断及治疗,表1 细胞因子在疾病诊断中的作用,表2-1 细胞因子在疾病治疗中的作用,表2-2 细胞因子在疾病治疗中的作用,本 章 要 点,1.细胞因子的共同特性;2.细胞因子的分类及生物学活性。,作者:Dr Colin Hewitt,

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