课件细胞因子.ppt

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1、第七章 细胞因子,第一节 细胞因子概述 一、概念 细胞因子(cytokine，CK)是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。,二、细胞因子的共同特性 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白（1）分子量 660 KD,200 aa（2）存在形式 分泌型（3）组成 1）单体 大多数，如IL-2、IL-3、IL-IL-5、IFN-；2）二聚体 同二聚体：IFN-、IL-10 异二聚体：IL-12；3）三聚体 TNF。,2合成、分泌特性(1)多源性；(2)多向性；(3)短时自限性分泌；,3作用特性(1)高效性 10-12mol/L；(2)主要为自分泌、旁分泌效应；

2、(3)非特异性、多效性及重叠性；(4)拮抗性；(5)双重性；(6)网络效应；(7)细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。,第二节 细胞因子的种类与功能,-六大类（按功能分类）,一、白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。（一）IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)1.细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。2.存在形式 IL-1和IL-1。3.主要生物学功能（1）局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期 蛋白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-2

3、(又称T细胞生长因子,TCGF)1.细胞来源 主要由T细胞产生。2.作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,（三）IL-4 1.细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性 粒细胞产生。2.主要功能（1）促细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-6 1.细胞来源 主要由单核

4、巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。,（五）IL-10 1.细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-12 1.细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌

5、IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素(interferon,IFN)（一）分型(根据其来源、结构及生物学性质)1.I型 IFN-、IFN-（1）细胞来源 1）IFN-白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；2）IFN-成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂：病毒，polyI-C(人工合成双股RNA)。2.II型 IFN-（1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+CTL和 NK细胞；（2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性 1.型干扰素（1）抗病毒

6、和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与型干扰素类似。,2.型干扰素（1）主要起免疫调节作用 1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原 递呈能力；3）促进MHC-类分子表达和增强CTL细胞的杀伤活性;4)增强NK细胞的杀伤活性；5）促进B细胞分化、增殖；6）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰

7、素,表1,三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)根据来源和结构不同，可分为TNF-、TNF-（一）TNF-1.组成及分子量 同源三聚体,51 KD。2.细胞来源 单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3.主要功能(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应 1)诱导炎症反应 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如 病毒感染细胞)的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引

8、起组织出血坏死。,(2)高浓度-内分泌效应 1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源 激活的T细胞。2.生物学功能（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-形成复合物，发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,表2,四、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)（一）总述 1.概念 选择性刺激造血干细胞分化发育成

9、某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括 SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述 1.干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式 跨膜型、分泌型（2）细胞来源 骨髓基质细胞（3）生物学功能 1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。2.Flt3配体（Flt3 ligand，FL）（1）存在形式 跨膜型、分泌型（2）细胞来源 基质细胞。（3）生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。,3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)（1）细胞来源 活化

10、的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能 1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子(G-CSF)（1）细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内 皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能 1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。,5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源 单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞 内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素（erythro

11、poietin,EPO）(1)细胞来源 肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。,集落刺激因子,表3,作者：Dr Colin Hewitt,作者：Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines）（一）概念 吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白 细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（亚族）氨基端的两个半胱氨酸被 其它任一氨基

12、酸分开。（1）白细胞介素-（IL-8）-为主要代表。1）细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能 趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,2.CC亚族(亚族)-氨基端的两个半胱氨酸相邻 MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)为主要代表 1)细胞来源 活化的T细胞。2)主要功能 趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细 胞）。3.C亚族(亚族)-氨基端只含有一个半胱氨酸。1)成员 lymphotactin-和lymphotactin-。2)主要功能 趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（亚族）-两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。1)成员 Fractalkine。2)主要功能 趋化淋巴

13、细胞和巨噬细胞。,趋化因子,表4,六、生长因子（growth factor，GF）(一)包括 1.TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子-)；2.EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子)；3.FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)；4.NGF(nerve growth factor，神经生长因子)；5.PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子)；6.VEGF(vascular endothelial cell growth facto

14、r，血管内皮细胞生长因子)等。,(二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞来源 T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2.生物学功能（免疫抑制调节剂）(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑 肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区

15、）,细胞因子受体（跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1.免疫球蛋白超家族(1)结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)（1）结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半 胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。3.型细胞因子受体家族(干扰素受

16、体家族)（1）结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱 氨酸残基。（2）成员包括 I 型、II型IFN的受体。,4.型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)（1）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括 TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)（1）结构特点 含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结 构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将 信号转导入细胞内部。（2）成员包括 CXCR-结合CXC型趋化因子（如 IL-8）CCR-结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1.肽链组成(1)

17、一条肽链-如EPO、G-CSF的受体及趋化因子 受体家族成员；(2)二条肽链-如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；(3)三条肽链-如IL-2及IL-15的受体。,2共同信号链(或共同亚单位)(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有 关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位 1)链（c）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；2)链 IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；3)gp130 IL-6、IL-12的受体共有。,（三）可溶性细胞因子受体 1.存在 血清、尿液等体液。2.包括 sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-

18、7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受体等。3.可能作用（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用 一、参与感染引起的炎症反应 如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。二、促进肿瘤细胞生长和转移 如TGF-、IL-10、IL-6等。三、介导移植排斥反应 如IL-2、IFN-等。,四、介导免疫性疾病 1.免疫缺陷 如IL-2受体链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。2.超敏反应 如IL-4、IFN-等细胞因子。3.自身免疫性疾病 如IFN-、IL-2等细胞因子。,五、细胞因子与疾病的诊断及治疗,表1 细胞因子在疾病诊断中的作用,表2-1 细胞因子在疾病治疗中的作用,表2-2 细胞因子在疾病治疗中的作用,本 章 要 点,1.细胞因子的共同特性；2.细胞因子的分类及生物学活性。,作者：Dr Colin Hewitt,