细菌耐药机制与对策 课件.ppt
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1、细菌耐药机制与对策相关知识解读,红河州第四人民医院 呼吸科王朝鸿,2011年轰动的医学事件,超级细菌!,高耐药性,全球恐慌,起因,发现一种新的耐药酶,型新德里-金属-内酰胺酶(NDM-1),释义,科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌”,即携带有NDM-1基因,能够编码型新德里金属-内酰胺酶,对绝大多数抗生素(替加环素、多粘菌素除外)不再敏感的细菌。,释义,(传统)“超级细菌”泛指临床上出现的多种耐药菌,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB),以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)等。,释义,此次发现
2、的“产NDM-1耐药细菌”与传统“超级细菌”相比,其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”,而是对绝大多数抗生素均不敏感,这被称为“泛耐药性”(pan-drug resistance,PDR)。,严重性,NDM-1可以在不同种族细菌中传递还是免费的,小试牛刀,细菌耐药压力性选择的结果 每年在全世界大约有50%的抗生素被滥用,而中国这一比例甚至接近80%。,哪里有压迫哪里就有反抗!,至强至宝的铠甲人族,你拿什么来对抗细菌?,抗微生物治疗面临的困境,抗药性问题始终存在细菌不断获得新的耐药机制以往对付耐药性的策略收效不显,细菌感染的趋势:多元化,20-30年代:链球菌50-60年代:葡
3、萄球菌(产青霉素酶)70-80年代:GNB,MRSA现在:GNB中:肠杆菌科、非发酵菌群GPC中:PRSP、MRSA、肠球菌,全球多重耐药细菌出现,MRS 耐苯唑西林对万古霉素敏感性降低 PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 VRE 耐万古霉素的肠球菌 ESBLs 产生超广谱-Lac酶的KPN和ECO Type I 产生Type I AmpC酶的阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等 Pseudo 多重耐药的铜绿、嗜麦芽和不动杆菌,2004年 10 月9日,抗菌药物临床应用指导原则,2008年4月,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知一.加强围手术期抗菌药物预防应用的管理二.加
4、强对氟喹诺酮类临床应用的管理三.严格按照抗菌药物分级管理制度规定,抗菌药物临床应用管理四.加强对抗菌药物临床应用的指导和监管,2008年8月,卫生部办公厅关于重视和加强多重耐药菌的医院感染管理的通知,一.重视和加强多重耐药菌的医院感染管理二.建立和完善对多重耐药菌的监测三.预防和控制多重耐药菌的传播四.加强抗菌药物的合理应用五.加强对医务人员的教育和培训六.加强对医疗机构的监管,2012年5月8日,抗菌药物临床应用管理办法,细菌分类,G葡萄球菌属:金葡、表葡、溶葡、人葡链球菌属:肺炎链、化脓链肠球菌属:粪肠球菌、屎肠球菌G肠杆菌科:大肠、克雷伯菌属、肠杆菌属、枸橼酸、沙雷非发酵菌:铜绿、鲍曼不
5、动、嗜麦芽、产 碱杆菌属,抗菌药物分类,-内酰胺类青霉素类:青霉素G、甲氧西林、氨苄西林、哌拉西林头孢类:一、二、三、四代其它-内酰胺类:头霉素、碳青霉烯、单环、酶抑制剂氨基糖苷类:庆大霉素、阿米卡星、奈 替米星,抗菌药物分类,大环内酯类:红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素氟喹诺酮类:环丙沙星、左氧沙星、莫西沙星、加替沙星糖肽类:万古霉素、替考拉宁四环素类:米诺环素、替加环素,抗菌药物分类,氯霉素类:氯霉素林可霉素和克林霉素利福霉素类磺胺、硝基咪唑类、呋喃类恶唑烷酮类,抗菌药物分类,时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素,时间依赖型抗生素,特点:当抗生素浓度已在MIC之上,其抗菌活性不再随浓度增高
6、而加强,时间依赖型抗生素,对时间依赖型抗菌药物而言,白天多次给药,黑夜则12h不给药,也是不合理的。因为不能有效维持最低抑菌浓度,影响抗感染效果。,如泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物,它亦为时间依赖型抗菌药物,由于它的半衰期短(1h),一日用1-2次是收不到预期疗效的。而应该是等距离给药,每6-8小时一次 长半衰期的时间依赖型抗菌药物,可以一日一次。如头孢曲松 半衰期为8h,可以一日一次给药。在门诊病人中,能显示其优越性,浓度依赖型抗生素,特点是:抗菌活性随药物浓度增高而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触,短期内即显示杀菌作用,并维持一段时间。目前认为,氨基糖苷类,氟喹诺酮类属于此型。制霉菌素
7、、两性霉素B也是浓度依赖型抗生素。,浓度依赖型抗菌药物,其抗菌活性在一定剂量范围内随浓度增加而增加,如病情并不十分重,可以一日一次。如链霉素(半衰期仅2-3h)治疗肺结核,通常为一日一次,半衰期长的浓度依赖型抗菌药物,只需一日一次。如氟罗沙星半衰期9-13h,只需每日一次;阿齐霉素半衰期长达35-48h,一日一次,也有人主张可隔日一次。,抗菌药物作用机制,干扰细菌细胞壁的合成,使其不能生长繁殖:-内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝霉素等损伤细菌细胞膜,破坏其屏障作用:多粘菌素B、多粘菌素E、两性霉素B、制霉菌素、米康唑、酮康唑等影响细菌蛋白质合成,使其丧失生长繁殖的物质基础:四环素、氯霉素、大环
8、内酯类、克林霉素类、氨基糖苷类、夫西地酸等,抗菌药物作用机制,抑制核酸合成或作用,影响核酸代谢,阻碍遗传基因的复制:利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲 硝唑、呋喃类、新生霉素等抑制细菌代谢:磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 抑制结核环脂酸的合成:异烟肼,细菌耐药机制,细菌耐药机制,细菌耐药指细菌在抗菌药物浓度高于人类接受的治疗剂量浓度下能生长繁殖。(各种细菌的固有特性;通过变异或基因转移获得)每一种抗菌药物进入临床后迟早会发生细菌对它的耐药,细菌对抗菌药物的耐药性是自然界的抗生现象,也是自然界的普通规律。,(一)细菌产生水解酶或钝化酶,1、-内酰胺酶(BLA)BLA通过与-内酰胺环上的羰基共价结合,水解酰
9、胺键使-内酰胺抗生素开环失活。这是细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。迄今为止报道的-内酰胺酶已超过300种。最早最经典的耐药形式,2、氨基糖苷类抗菌药物钝化酶 该类酶的作用机制是对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基因进行修饰(如催化氨基糖苷类药物氨基或羟基的共价修饰),使其与作用靶位核糖体的亲和力明显降低,两者的结合减少,而导致耐药。,3、氯霉素钝化酶 氯霉素酰基转移酶(CAT)可由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠杆菌属等产生,其编码基因可以定位在染色体上,也可以定位在质粒上。,(二)抗菌药物作用的靶酶或靶位改变,1、青霉素结合蛋白(PBPs)的改变 PBPs是一组位于细菌内膜,具
10、有催化作用的酶,参与细菌细胞壁的合成,形态维持和糖肽结构调整等功能。同时PBPs又是-内酰胺类抗生素的作用靶位,-内酰胺类抗生素通过与PBPs结合抑制其功能而干扰细菌细胞壁的合成,从而达到杀灭细菌的作用。,金葡菌含有5种PBP(PBP14,PBP3)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的产生主要是因为 金葡菌具有了新的PBPPBP2a,PBP2a对-内 酰胺类抗生素亲和力很低,但具有其他PBPs的功能。编码PBP2a的基因为mecA,同时辅助基因femA和mecR影响mecA的表达。耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS,包括MRSE)与金葡菌有相似的PBP类型,PBP2a也是 其耐药的主要机制。,
11、肺炎链球菌(SP)有6种PBP,5种高分子量PBP(PBP1a、1b、2x、2a、2b)为-内酰胺类抗生素的致命作用靶位。另一种PBP3具有羧肽酶活性。耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的PBP1a、2x、2a和2b与-内酰胺类抗生素的亲和力下降 PBP2b、2x的改变同低水平青霉素耐药有关 PBP1a、2b和2x的改变产生青霉素高耐株。如仅有PBP1a、2x改变,而无PBP2b改变,则产生头孢噻肟高耐而对青霉素仅呈低耐和中介水平 状态的SP。,编码PRSP的耐药基因呈镶嵌结构,是由敏感菌株编码PBPs的结构基因与外源基因片段重组而形成。外源基因来源的多样性和重组位点的可变性决定了PBPs结构变异
12、的复杂性。,2、MLS类抗生素作用靶位改变,MLS类药物作用于细菌核糖体50s大亚基,使肽 链延伸终止和蛋白质合成可逆性的停顿。耐药菌甲基化酶核糖体50s亚基的23srRNA腺嘌呤甲基化抗菌药物不能与其结合耐药。大环内酶类、林可霉素和链阳霉素的作用部位相仿,故此种耐药机制可使耐药菌对该3类抗生素同时耐药,称MLS耐药。,3、氟喹诺酮类药物作用靶位改变,氟喹诺酮类药物在细菌细胞内的作用靶位是型拓扑异构酶,包括DNA促旋酶和拓扑异构酶。氟喹诺酮类药物嵌入断裂DNA中间DNA拓扑异构酶喹诺酮类复合物抑制细菌DNA复制、转录 杀菌。拓扑异构酶的改变,产生对药物的低水平耐药。拓扑异构酶和DNA促旋酶均改
13、变,产生高耐药,4、万古霉素作用靶位的改变,万古霉素和革兰阳性菌细胞壁上的羟基末端D 丙氨酸D丙氨酸结合成复合体,阻断细胞壁的合成,致细菌死亡。耐万古霉素肠球菌(VRE)的肽糖前体末端改变为D丙氨酸D乳酸盐,万古霉素不能与之相结合,而不能抑制VRE的细胞壁合成。,5、其他药物靶位改变,结核杆菌、金葡菌、大肠杆菌耐链霉素是细菌核糖体靶位改变,阻止药物与细菌结合。对四环素类抗菌药物耐药可因可溶性蛋白与细菌核糖体结合,保护核糖体,从而阻止多西环素、米诺环素对细菌蛋白合成的抑制作用。,(三)细菌细胞膜通透性改变,细菌细胞外膜上的某些特殊蛋白外膜蛋白(OmP),构成了跨越细胞膜的水溶性物质扩散 通道。(
14、如Porin蛋白)某些细菌由于膜孔蛋白的通道较少或较小,使某 些抗菌药物不能进入菌体内部(“内在性耐药”或“固有性耐药”)。如铜绿假单胞菌原具有高通透性外膜的细菌可通过降低外膜的通 透性而产生耐药性。编码膜孔蛋白基因突变使其表达量降低。基因突变致膜孔蛋白通道关闭或消失(高耐株)。,(四)细菌的主动外排系统,又称外排泵系统(efflux pump system)或主动药物转运(active drug efflux)系统。根据其超分子结构、机理和顺序的同源性分为:1、主要易化超家族(major faciliator superfamily,MFS);2、耐药结节分化家族(resistance-no
15、dulation divison(RND)family)包括能够泵出镉、钴和镍离子的转运蛋白;,3、葡萄球菌多重耐药家族(staphylococcal multidrug resistance(SMR)family),由较小的含有四个跨膜螺旋的转运器组成;4、ATP组合盒(ATP-binding cassette(ABC))转运器,包括两个转膜蛋白和两个ATP结合亚单位。,关于ABC转运器作用机制有两种模型:外排泵在细胞膜上形成一个大的水性孔道,开口 向胞外,封口向胞内,象一个空的、开口的漂浮于水面的瓶子,具有疏水性“真空吸尘泵”的作用,药物可以自由地进入膜的双层脂质相中,在跨膜部分芳香族氨基
16、酸的辅助下底物可进入该孔道,排出胞外。药物可以自由到达膜内的蛋白上,与外排泵上的 特定基因结合水解ATP,在翻转酶的作用下,结 合有底物的跨膜蛋白的发生构象改变,从而将底物泵出胞外。,(五)细菌生物被膜(BF)的形成,细菌BF是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物(藻酸盐多糖),将自身包裹其中形成的膜状物。耐药原因:1、细菌BF可减少抗菌药物渗透。2、BF吸附细菌产生药物水解酶,促进 抗菌药物水解。,3、细菌BF内的细菌代谢低下,对抗菌药物不 敏感。4、BF的存在阻止了机体对细菌的免疫力,产 生免疫逃逸现象,减弱机体免疫力与抗菌 药物的协同杀菌作用。形成细菌B
17、F的常见致病菌有:铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌等。,细菌BF相关感染主要有两类:生物医学材料相关感染:如导管、插管、生物材料移植物相关感染。细菌生物被膜病:肺囊性纤维化、支气管扩张 症、慢性骨髓炎等。,二、目前备受关注的耐药菌,(一)产AmPC酶的耐药菌,AmPC酶为Bush分类中类BLA的典型代表,是染色体介导的头孢菌素酶,由ampc基因编码。近年发现有质粒介导的AmPC酶。分为诱导酶和非诱导酶。多数革兰阴性杆菌都能产生AmPC酶,但通常情况下产酶量很少,并不形成耐药。但如果细菌调节基因amPD无义突变造成去阻遏,AmPR以激活子的形式激活AmPC酶持续高水平表达,称为去阻遏内酰胺酶
18、合成。,主要菌株阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、鲍曼氏不动杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌等。,高产AmPC酶细菌对绝大多数内酰胺抗生素耐药。第一代、二代、三代头孢菌素和单环类及头霉素对高产AmPC酶的突变株均无效。酶抑制剂亦无效。,(二)产ESBLs耐药菌,超广谱内酰胺酶(ESBLs)大部分属Bush分 类中的2be类,由质粒介导。主要由肺炎克雷件杆菌和大肠杆菌产生,也可由变形杆菌沙雷氏菌属、铜绿假单胞菌等产生。产ESBLs细菌是医院内感染的主要致病菌之一。根据基因同源性和水解酶不同,ESBLs可分为TEM系列、SHV系列、CTX系列、OXA系列,TEM型和SHV型酶可被克拉维酸、舒巴坦、
19、三唑巴坦所抑制。CTXM型和TOHO型酶可被三唑巴坦所抑制 OXA型酶的活性不完全被克拉维酸等酶抑制剂抑制。产ESBL菌对绝大多数青霉素和头孢菌素(第一、二、三、四代)单环类抗菌药物耐药。,(三)产碳青霉烯酶的耐药菌,多数为金属酶,属于Bush分类中第3类内酰胺酶,是一组活性部位为金属离子(Zn)的酶类。将其分为3个亚类,A亚类酶:水解底物广泛,除碳青霉烯类外,尚能水解青霉素及头孢菌素类。B亚类酶:仅水解碳青霉烯类抗生素,但对其他青霉素头孢菌素类的水解率极低。C亚类酶:其水解底物的种类和A亚类酶相似,但水解头孢菌素类抗生素的能力远强于水解 碳青霉烯类。AB两亚类酶的共同特点是:不能水解氨曲南。
20、,(四)MRSA和MRCNS,20世纪80年代以来革兰阳性球菌在医院感染病原体中的比例显著上升,其中主要是MRSA(MRCNS)和肠球菌。MRSA易引起医院内爆发流行,多个菌株中常有一株占优势,称EMRSA。MRSA(MRNCS)可同时对所有内酰胺类、大环内酯类、四环素类、氯霉素和庆大霉素耐药。MRSA产外毒素率显著高于MSSA。,20 世纪60 年代以前,该菌对青霉素非常敏感,到70 年代以后,金黄色葡萄球菌对青霉素普遍几乎产生耐药性。于是一方面临床上加大青霉素的使用剂量,另一方面使用半合成的新青霉素治疗金黄色葡萄球菌感染。但到20 世纪80 年代后,金黄色葡萄球菌对半合成的新青霉素也同样产
21、生耐药性,且成为临床上难以对付的致病菌。,1961年英国首次报道MRSA后,世界各国大多数地区均有许多报道,90年代后,全世界各地MRSA、MRSCN的检出率超过50%。耐药机制细菌染色体存在MecA基因由它编码PBP2、PBP2a、PBP2可以替代四种PBPS的功能,而PBP2对所有重要的-内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。同时甲氧西林耐药性的表达调控基因mecRI、mecI 及其辅助基因femA、femB、femC、femD这些基因与Meca基因协同就使得MRSA对-内酰胺类具有更高度耐药性。MRSA对氨基糖甙类抗生素耐药的主要机制被认为是该菌同时产生氨基糖甙钝化酶。,MRSA临床意义,对所有
22、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复合剂报告为耐药。,关于耐万古霉素的金葡菌:1999年日本首先报道发现第一株万古霉素中耐金葡菌(VISA)2002年7月美国CDC确证并公布了世界第1例真正的VRSA(万古霉MIC129g/ml)。VISAVRSA:美国NCCLS对其定义为万古霉素对葡萄球菌的MIC值4g/ml为敏感,816g/ml为中介;32g/ml为耐药。,(五)耐药肺炎链球菌,2001年美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)关于耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的标准为:2g/ml为耐药(R);0.121.0g/ml为中介(I);0.06g/ml为敏感(S)。PRSP感染的发生
23、率在世界范围内迅速增加,尤其是进入上一世纪90年代。韩国PRSP检出率为79.7,日本为65.3,越南60.8,泰国57.9等。我国目前PISP和PRSP的分离率尚不高。,PRSP的耐药机制主要是细菌PBPs改变。肺炎链球菌对大环内酯类药物耐药机制:修饰细菌23S核糖体的抗生素作用靶位。细菌胞膜的主动外排泵功能加强。肺炎链球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药机制类 似于大环内酯类抗生素。,耐药特征主要是耐青霉素苯唑西林,称耐青霉素肺炎链球菌(Penicillin resistant streptococcuspneumoniae,PRSP)耐药率10。耐药株如还对四环素、氯霉素、红霉素、克林霉素及一代头
24、孢菌素等耐药,又称多重耐药的肺炎链球菌。19972000年,我国报告的肺炎链球菌青霉素不敏感(PNSP)率为8.822.5。,20052006年,PNSP发生率为47.5(PRSP为24.5,PISP为23.0)。发生率与地域(上海居首位,广州居第八位,约为35)、年龄有关。,(六)耐药肠球菌,据统计资料表明肠球菌引起的院内感染占10%,泌尿系感染占16%,手术伤口感染占12%,血液感染占9%,并且还在不断增长。目前,肠球菌耐药谱愈来愈广泛,表现为高水平耐青霉素,高水平耐氨基糖甙类及万古霉素,屎肠球菌比粪肠球菌要严重 得多。,(七)多重耐药菌(MDR)问题,多重耐药菌 是指有多重耐药性的病原菌
25、。其定义为一种微生物对三类比如氨基糖苷类、红霉素、B内酰胺类或三类以上抗菌药物同时耐药而不是同一类三种。泛耐菌株 对几乎所有类抗菌药物耐药。比如泛耐不动杆菌 对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳氢酶系、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药。,不同种细菌,革兰阳性和革兰阴性菌细胞内的质粒、转座子、整合子等上可有耐药基因,可籍结合、转导和转化进行细菌之间的交换、转移,产生MDR菌。如体外证明VRE的耐药基因可以轻易的整合到金葡菌中,从而产生一种几乎无药可治的MDR株,令人担扰。,耐药菌及MDR菌的发生和发展是由于抗菌药物的广泛应用,特别是无指征滥用的后果。细菌在抗菌药物的选择性压力(Selective p
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