《循证医学-医学文献的系统评价与meta分析_课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《循证医学-医学文献的系统评价与meta分析_课件.ppt（75页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、,医学文献的系统评价与Meta分析 Systematic Review and Meta-analysis,问题的提出,对上述结果，是不是难以判断并选择？,有没有一套规范、科学的方法全面收集、认真选择、严格评价和科学分析相关研究资料，得出综合可靠的结论？目前有，且发展中,Meta分析,系统评价,什么是系统评价？,系统评价是一全新的文献综合评价临床研究方法，其基本过程是以某一具体临床问题为基础，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，去粗取精，去伪存真，得出综合可靠的结论。同时，随着新的临床研
2、究结果的出现进行及时的更新。,Meta分析,什么是Meta 分析？,Meta分析的前身源于1920年Fisher提出的“合并P值”的思想，1955年由Beecher首次提出初步概念。,1976年心理学家Glass进一步按照其思想发展为“合并统计量”，即将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称之为Meta分析。,20世纪80年代中期开始，Meta分析逐步被引入到临床随机对照试验以及观察性的流行病学研究中。,A systematic review that uses quantitative methods to summarize the result.运用定量的方法汇总多个研究结果的系统
3、评价方法。,Evidence-based Mdicine 2000,Meta analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.Meta分析是将系统评价中的多个不同结果的同类研究合并为一个量化指标的统计学方法。,The Cochrane Library,可信区间（confidence intervel,CI）按预先给定的概率（1-a,常取95%或99%）去估计未知总体参数的可能范围。可信区间的计算
4、主要与标准误有关，标准误愈小，抽样误差愈小，可信区间的范围就窄，用样本指标估计总体参数的可靠性就愈好；,可信区间,可信区间主要用于估计总体参数，从获取的样本数据估计某个指标的总体值，如均数的可信区间可用来估计总体均数，率的可信区间可用来估计总体率。还可以用于假设检验。尤其是试验组与对照组某指标的差值或比值的可信区间，在循证医学中更为常用。通常试验组与对照组某指标的差值或比值的95%可信区间与a为0.05的假设检验等价，99%可信区间与a为0.01的假设检验等价。,分类资料的指标,1.EER与CER,在循证医学预防和治疗性试验中，率可细分为EER与CER两类。EER（experimential
5、event rate）试验组中某事件的发生率,如对某疾病采取某些治疗措施后该疾病的发生率。例如：某医师研究了阿司匹林治疗心肌梗死的效果,EER=an1=15 125=12%,分类资料的指标,CER（control event rate）对照组中某事件的发生率,如对某疾病不采取某些治疗措施的发生率。例如：某医师研究了阿司匹林治疗心肌梗死的效果,CER=cn2=30120=25%当n足够大，如n100，且样本率p与1-p均不太小，且np与n(1-p)均大于5时，可用下式求总体率的1-a可信区间 率的可信区间：puaSE 率的标准误：SE=p(1-p)n,分类资料的指标,2.率差（RD）及可信区间,
6、在疾病的病因、治疗及预后试验中，常用发生率来表示某事件的发生强度，两个发生率的差即为率差，也称危险度差（rate difference,risk difference,RD），其大小可反映试验效应的大小，其可信区间可用于推断两个率有无差别。两率差的可信区间由下式计算：两率差的可信区间：(p1-p2)uaSE两率差的标准误：SE(p1-p2)=p1(1-p1)n1+p2(1-p2)n2,分类资料的指标,两率差为0时，两组的某事件发生率没有差别，而两个率差的可信区间不包含0（上下限均大于0或上下限均小于0），则两个率有差别。反之，两个率差的可信区间包含0，则无统计学意义。,2.率差（RD）及可信区
7、间,前述阿司匹林治疗心肌梗死的效果 CER=25%，EER=12%SE(p1-p2)=0.049(p1-p2)uaSE=（-0.23，-0.03）该例两率差的可信区间为（-0.23，-0.03），上下限均小于0（不包含0），两率有差别。阿司匹林治疗心肌梗死的病死率EER=12%，对照组的病死率CER=25%。结论：阿司匹林可降低心肌梗死的病死率。,分类资料的指标,2.率差（RD）及可信区间,分类资料的指标,3.相对危险度（RR）及可信区间,是前瞻性研究中较常用的指标，它是暴露组的发病率（或危险度）p1与非暴露组（或低暴露组）发病率（或危险度）p0之比。用于说明前者是后者的多少倍，常用来表示暴露
8、与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。,分类资料的指标,RR计算的四格表,试验组的发生率：p1=a(a+b)=r1n1=EER对照组的发生率：p0=c(c+d)=r2n2=CER RR=p1 p0=EERCER,分类资料的指标,若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利结局指标时：RR1表示试验因素对疾病有影响。当RR1时，表示试验因素是疾病的有害因素，且RR越大，试验因素对疾病的不利影响越大；当RR1时，试验因素是疾病的有益因素，且RR越小，试验因素对疾病的有益作用就越大；RR1时，表示试验因素与疾病无关；,分类资料的指标,若p1和p0是有效率、治愈率等有利结局指标时：RR1表示试验因素
9、对疾病有影响。当RR1时，表示试验因素是疾病的有益因素，且RR越大，试验因素对疾病的有益作用就越大；当RR1时，表示试验因素是疾病的有害因素，且RR越小，试验因素对疾病的有害作用越大；RR1时，表示试验因素与疾病无关；,分类资料的指标,RR的可信区间，应采用自然对数进行计算，即应求RR的自然对数值（RR）和（RR）的标准误SE（RR），其计算公式如下：SE（RR）=1a+1 b 1(a+b)1(c+d)=1r1+1 r2 1 n1 1n2（RR）的1-a可信区间为：（RR）uaSE（RR）RR的可信区间为：exp（RR）uaSE（RR）,分类资料的指标,前述阿司匹林治疗心肌梗死的效果阿司匹林治
10、疗组病死率p1=15125 对照组病死率p0=30120其RR和可信区间为：RR=p1p0=0.48，（RR）=（0.48）=-0.734SE（RR）=1r1+1 r2 1 n1 1n2=115+130 1125 1120=0.289RR的95%可信区间为：（RR）1.96SE（RR）=-0.734 1.960.289=（-1.301，-0.167）RR的95%可信区间为：exp（RR）1.96SE（RR）=exp（-1.301，-0.167）=（0.272，0.846）该例RR的95%可信区间为：（0.272，0.846），该区间小于1，可以认为阿司匹林可降低心肌梗死的发生率。,分类资料的指
11、标,4.OR及可信区间,Odds 1是病例组暴露率p1和非暴露率1-p1的比值，即Odds1=p1（1-p1）=Odds0是对照组暴露率p0和非暴露率1-p0的比值，即Odds0=p0（1-p0）=而这两个比值之比即为比值比（odds ratio,OR），又称机会比、优势比等。,b（a+b）,a（a+b）,c（c+d）,d（c+d）,分类资料的指标,OR计算的四格表,4.OR及可信区间,OR=Odds1 Odds0=ad bc,p1（1-p1）,p0（1-p0）,分类资料的指标,当所研究疾病的发病率较低时，即a和c均比较小时，OR近似于RR，故在回顾性研究中可用OR估计RR，且可以配合logi
12、stic回归数学模型进行分析。由于前瞻性研究中，RR的可信区间与OR的可信区间很相近，且后者计算简便，因而临床医学可用OR的可信区间计算法代替RR的可信区间的计算。OR值的解释与RR值相同。,4.OR及可信区间,分类资料的指标,4.OR及可信区间,OR值的可信区间，同样采用自然对数进行计算，即应求OR的自然对数值（OR）和（OR）的标准误SE（OR），其计算公式如下：SE（OR）=1a+1b+1 c+1d（OR）的1-a可信区间为：（OR）uaSE（OR）OR的可信区间为：exp（OR）uaSE（OR）,分类资料的指标,4.OR及可信区间,前述阿司匹林治疗心肌梗死的效果：其OR和可信区间为：O
13、R=ad bc=1590 30 110=0.409 OR=(0.409)=-0.894 SE（OR）=130+1 90+1 15+1110=0.347 OR的95%可信区间为：（OR）1.96SE（OR）=-0.894 1.960.347=（-1.574，-0.214）OR的95%可信区间为：exp（OR）1.96SE（OR）=exp（-1.574，-0.214）=（0.207，0.807）该例OR的95%可信区间为：（0.207，0.807），该区间小于1，可以认为阿司匹林可降低心肌梗死。,数值资料的指标,.描述数值变量资料的基本特征有两类指标：1.集中趋势的指标，反映一组数据的平均水平；2
14、.离散程度的指标，反映一组数据的变异大小；.两类指标联合应用才能全面描述一组数值变量资料的基本特征,数值资料的指标,.加权均数差（weighted mean difference,WMD）Var(d)=.该指标以试验原有的测量单位，真实地反映了试验效应，消除了绝对值大小对结果的影响，在实际应用时，该指标容易被理解和解释。,(n11)S12(n21)S22,n1 n21,n1 n2,n1 n2,数值资料的指标,.标准化均数差（standardised mean difference,SMD）Sc=d=（X1 X2）Sc1-3/（4N-9）Var（d）=N/n1 n2 d2/2（N-3.94）.S
15、MD可以简单的理解为两均数差值再除以合并标准差的商，它不仅消除了某研究值的绝对大小的影响，还消除了测量单位对结果的影响。该指标尤其适合于单位不同或均数相差较大的数值资料分析。.它是一个没单位的值，对其分析结果解释要谨慎。,让我们来看看系统评价的过程和内容,系统评价的方法和步骤,拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写过录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告,明确研究目的 提出检验假设注意特殊的亚组 确定和选择研究的方法和标准 提取和分析资料的方法和标准,一、拟定研究计划,中华医生网收集编目http:/www.dr-,原
16、则 多途径、多渠道、最大限度 途径 利用多途径广泛收集资料 多种电子资源数据库 参考文献的追溯 注意 未正式发表“灰色文献”（grey literature）这些文献中可能包含阴性研究结果 会议专题论文 未发表的学位论文,二、收集资料,专著内的章节,制药工业的报告,临床试验注册登记系统,手工检索,检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析,三、根据入选标准选择合格的研究,方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度）一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度,四、复习每个研究并进行质量评估,随机对照试验(RCT)
17、的方法学质量考察:受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何,例如,按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件Review Manager或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有均数和标准差；计数资料要使用相同的率来表示双重录入,五、提取信息，填写过录表，建立数据库,中华医生网收集编目http:/www.dr
18、-,提取的主要内容：一般资料(试验名称、作者、出处等)质量资料(随机、盲法、随访等)基线资料(年龄、性别、严重度、病程等)干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等)结局资料(死亡、残废、事件数等),统计量的选择（效应量/效应指标的选择）,常用的统计量（效应量）及其概率分布,通常两组间比较时 连续变量 均数差值(Mean Difference,MD)率差（rate/risk difference）二分变量 比值比（OR）相对危险度（RR）,六、计算各独立研究的效应大小,中华医生网收集编目http:/www.dr-,模型的选择,Meta分析中的倒方差方法举例介绍,(Sir Richard)P
19、eto Method,very similar to Mantel-Haenszel method(same 2x2 requirement)对于2X2表格数据，结果类似。computationally somewhat simpler,especially to calculate the confidence interval计算简单，特别是计算可信区间。may provide biased results under some circumstances in which Mantel-Haenszel would not在某些情况下，可能产生有偏倚的结果。Best applied to
20、 RCTs and not observational studies 最好用于RCT和非观察性研究。Petos method can only be used to pool odds ratios.仅仅用于合并OR值。,Meta分析的目标,weighted average（加权后的平均值）加权平均效应的可信区间,Meta分析的核心：-how to Weight（加权）?,The weights are chosen to reflect the amount of information that each trial contains.Give more weight to the mo
21、re informative studies.Weight by:将较多的权重分配给能使我们获得较多信息的研究Size(sample size(n)样本大小-较多的研究对象Event rate事件率-较多的临床事件Homogeneity(inverse of the variance)同质性-较低的变异Quality研究质量Other factors其他因素,重要性 Meta分析重要的环节目 的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性 产生异质性的原因 研究设计不同 试验条件不同 试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同 协变量的存在注 意 资料的“可合并性”,七、异质性检验（heterogene
22、ity）,苹果能和桔子合并么？,统计学异质性（Statistical heterogeneity）不同研究间疗效之间的变异超过了随机误差本身所致的变异。基于数据计算的结果用Chi-square（x2）检验Wi为第i个研究的权重；Ti为第i个研究的效应量；为所有纳入研究的平均效应量。根据P值进行判断,异质性分析,P0.10肯定没有异质性P0.05肯定有异质性0.10P0.05边缘值2分析，P值为定性分析，只能说有无异质性，不能说异质性大小。,I2：异质性的定量分析Q is the chi-squared statistic（卡方统计量）df is the degrees of freedom（自
23、由度）I2值从0%至100%，0%时无异质性，I2值越大，异质性越大；I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。,一般说来，用I2=25%，或50%，或75%将异质性划分为低，中，高；但不宜机械应用；I2大于50%可认为有实质性的异质性。,How much is too much heterogeneity？,Meta分析中异质性资料处理的方法,检查一定假设条件下结果稳定性的方法目的 发现影响meta分析研究结果的主要因素解决不同研究结果的矛盾性发现产生不同结论的原因分层分析按不同研究特征，将各独立研究分为不同组按Mental-Haenszel法进行合并分析比较各组及其与合并效应间有无显著性差
24、异,八、敏感性分析,可以用直观的图示方法表示,九、总结报告,研究结果(线宽表示其95%CI),研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,无效应线,各个研究合并后的效应估计,),),观察性研究的Meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）随机对照试验的Meta分析报告质量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials,QUOROM）,进行总结报告,随机对照试验Meta 分析报告QUOROM
25、声明18 项评价标准,偏倚及其检查,偏倚的种类 偏倚的检查,中华医生网收集编目http:/www.dr-,发表偏倚（publication bias）定位偏倚（location biases）引用偏倚（citation bias）多次发表偏倚（multiplepublication bias）有偏倚的入选标准（biased inclusion criteria）,一、偏倚的种类,定义 具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。产生原因医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效,（一）
26、发表偏倚,解决办法好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响,Meta分析检查上述偏倚的最佳途径 先根据一个基本的入选标准收集全部的研究再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析检查偏倚的程度漏斗图分析（funnel plots）计算失安全数（fail-safe number，Nfs）,二、偏倚的检查,漏斗图 相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散
27、点图漏斗图分析 1.根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无 2.基于治疗效应的精确度随样本量增大而增加这一事实,（一）漏斗图分析,针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL,1999）,如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在(见右图),样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内,样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内,定义 Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才 能使结论逆转用途 估计发表偏移的程度P为0.05和0.01时计算公式如下,（二）失安全数,意义 失安全数,说明Meta分析的结果越稳定,结论被,研究个数,各个独立研究的值,推翻的可能性,
