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1、消除急性心衰充血新方法,Steven R.Goldsmith,MD明尼苏达大学医学教授亨内平医学中心(HCMC)心衰和心血管研究主任明尼苏达心衰联盟主席,临床背景,急性心力衰竭(AHF)发病率和费用逐年增高美国每年心衰住院100万次总费用300亿美金尽管使用了有循证医学证据且总体能改善症状的药物和治疗，急性心衰的预后依然很差60-90天再住院和/或死亡率达3045%亚急性/急性“充血”是导致急性心衰住院的主要原因,我们需要重新思考我们治疗充血的方法,主要内容,复习下我们目前对充血的理解，充血对急性心衰症状和预后的重要性回顾目前治疗急性心衰充血的方法，特别关注对预后都没有改善总结下目前消除充血策
2、略的生理学机理，并提出一种新方法 排水剂,Fonarow GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(Suppl.7):21Cleland JG et al.Eur Heart J.2003;24:442,急性心力衰竭通常是由于充血,呼吸苦难(%)89静息时呼吸苦难(%)34啰音(%)68肢体水肿(%)66放射影像学显示肺充血(%)75,急性心衰时血流动力学,SBP 140 mmHg50%SBP 90-140 mmHg 48%SBP 90 mmHg 2%平均心率(bpm)90 PCWP(mm Hg)25 30 心排指数 通常正常,1 Fonarow GC.Rev Cardiova
3、sc Med.2003;4(Suppl.7):212 The VMAC Investigators.JAMA.2002;287:1531,充血的原因,身体总体容量增加血压没有控制好内脏循环容量发生急性迁移左室功能发生变化心率不齐,为什么我们要关注充血,充血通常是心衰失代偿的原因，增加医疗费用对肾功能有不良影响对心功能有不良影响如果充血非常严重或不能及时消除，则预后不良,6.3,14.5,11.4,7.8,4,2.2,3.5,0,10,20,N=319 69 250 140 179 204 115(21.6%)(78.4%)(44%)(56%)(64%)(36%),*Edema,dyspnea,
4、and jugular venous distention at baseline.Gheorghiade M.JAMA.2004.,ACTIV:充血和60天死亡率,死亡率(%),总体,136 136,29 29,严重,不严重,Na+,BUN,充血*,DOSE和CARRESS研究中充血情况,出院时充血状况与60天事件率,治疗急性心力衰竭时积极消除充血对肾功能和生存率的潜在影响,背景：治疗急性失代偿性心力衰竭时过度利尿使血管内容量耗竭被认为是肾功能恶化原因。如利尿速度大于血管外液体充盈到血管内速度，血管内一些物质如血红蛋白和血浆蛋白质等浓度增高。假设血液浓缩与肾功能恶化相关，以此进一步了解积极消
5、除水肿和预后关系。方法和结果：选取ESCAPE研究中基线和出院时均有血沉、白蛋白和总蛋白数据的患者(n=336)。评估从基线到出院时这些参数的变化，评分2的患者有血液浓缩。有血液浓缩现象组的袢利尿剂用量更大、体重/体液减轻更多、充盈压下降更多(所有项目P0.05)。肾功能恶化与血液浓缩强相关(比值比5.3,P0.001)；而与右心房压力变化(P=0.36)和肺毛细血管楔压(P=0.53)没有关系。血液浓缩患者180天死亡率明显低(危险比0.31,P=0.013)，基线调整后，这种特征更明显(危险比0.16,P0.001)。结论：血液浓缩往往由过分积极去除体液导致，与肾功能恶化显著相关。但是血液
6、浓缩能显著提高生存率。这些观察似乎显示:积极消除充血，即便在发生肾功能损伤的情况下，依然能够改善生存率。,(Circulation.2010;122:265-272.),Testani J M et al.Circulation.2010;122:265-272,血液浓缩与生存率关系,充血影响肾功能,中心静脉压/肾静脉压/肾间质压增高对GFR有不良影响降低中心静脉压/肾静脉压/肾间质压能改善GFR如果肾静脉/间质压升高，同时肾动脉和小动脉压力降低，患者的GFR会进一步下降,利尿治疗目标-降低中心静脉压同时维持入血流量,充血:心脏效应,心室壁收缩和舒张压力增高，导致心肌氧需求/供给不平衡及缺血充
7、血和缺血所导致的神经激素激活可导致心肌坏死和凋亡生物标志物阳性的急性失代偿性心衰ADHF患者死亡率较生物标志物阴性患者高,急性心衰的治疗目标,减缓充血本身以及充血症状使增高的血压正常，并防止低血压治疗原发病，如缺血、心率不齐避免肾功能恶化避免神经激素激活,目前治疗急性心衰方法,吸氧和抗焦虑袢利尿剂血管扩张剂(硝酸甘油、奈西利肽、卡培立肽),目前急性心衰治疗循证医学证据,吸氧和抗焦虑-没有(除非有低氧，氧气可能是有害的)袢利尿剂-没有任何一种血管扩张剂 没有,袢利尿剂,袢利尿剂目前是标准治疗袢利尿剂可快速降低血管内容量、降低充盈压，但对心输出量、体循环血管压力和动脉压力影响很复杂袢利尿剂通过改变
8、致密斑的钠浓度引发管-球反馈从而快速降低GFR袢利尿剂可急性和慢性低加重神经激素失衡，导致肾小管增生,右心房压力,静脉呋塞米的血流动力学,1 h,Renin Activity(ng mL-1 h-1),18,16,12,8,2 h,C 10 20,*,*,*,*,10,14,Time,血浆肾素活力,血浆去甲肾上腺素,1 h,Norepinephrine(ng/mL),900,800,700,600,2 h,C 10 20,Time,1 h,Arginine Vasopressin(pg/mL),10.00,2 h,C 10 30,Time,9.00,8.00,7.00,6.00,5.00,血浆
9、血管加压素,*,*,*,*,*,*,*,*,呋塞米导致的神经激素反应,N=16 for both groups.P=.038 from log-rank statistics.,呋塞米对心衰生存率影响,Furosemide,Placebo,McCurley et al.J Am Coll Cardiol.2004;44:1301-1307.,超滤:袢利尿剂的替代方法,较少神经激素激活(虽然对于慢性心衰消除充血的起始作用相当，但降体重/充盈压的作用更持久(Agostoni et al 1994)急性心衰消除充血的作用相当，总体神经激素和血流动力学特征更胜一筹(Giglioli et al,201
10、0)体重降低更佳，安全性相当但结局更佳(RAPID,UNLOAD)一过性肾功能损伤，对心肾综合征患者无益处(CARRESS),血管加压素V2受体拮抗剂替代袢利尿剂?,V2受体拮抗剂可调节渗透压逐步消除充血V2受体拮抗剂较少急性血流动力学变化，对肾脏和神经激素没有不良反应许多临床试验均显示了在袢利尿剂基础上加用V2受体拮抗剂的益处尚无长期研究验证V2受体拮抗剂作为袢利尿剂的替代品,产生/消除水肿的力,V2受体拮抗剂对形成水肿各种力的影响,托伐普坦对血流动力学影响,托伐普坦对 PCWP影响,Tolvaptan,Change in PCWP(mmHg),*,-4.2-6.4-5.7-5.7,*p=0
11、.003*p=0.04*p=0.03F testp=0.056,(pg/ml),(ng/ml/hr),服用前和服用后小时差别,n=6,Mean+SEM,*p0.05,*p0.01 vs.control,#p0.01 vs.Furosemide 1 mg/kg,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,15,0,50,100,150,200,250,0,50,100,150,200,250,0,0.1,0.2,0.3,0,0.1,0.2,0.3,托伐普坦(mg/kg),呋塞米(mg/kg),0.3,1,3,10,0.3,1,3,0,0.3,1,3,10,0.3,1
12、,3,0,AVP,血浆肾素活性,肾上腺素,醛固酮,(pg/ml),(ng/ml),*,*,*,*,*,*,托伐普坦(mg/kg),呋塞米(mg/kg),呋塞米和托伐普坦对神经激素影响,%Change vs Placebo,*,*,*,*,*p0.05 vs Placebo;*p0.001 vs Placebo,Costello-Boerrigter et al,AJP 2005,托伐普坦和呋塞米对肾脏血流动力学影响,托伐普坦作为加用的临床试验,ACTIVEVERESTQUESTAQUAMARINE,EVEREST 住院患者结果,第1天患者呼吸困难改善更佳出院时体重降低更多血钠水平偏低患者获得纠
13、正对肾功能没有不良影响,33,托伐普坦对充血的效果,*,Circ J 73(Suppl.1):127,2009,MeanS.D.,肝肿大,静静脉怒张,(n=17),(n=18),(n=27),(n=19),(t test),安慰剂,托伐普坦,治疗末(LOCF),*,有症状的病人数,水肿,(Fishers exact test),体重,P=0.07,P=0.03,(t test),P=0.03,(n=36),(n=38),(t test),(n=57),(n=53),P0.0001,*,*,-4,-3,-2,-1,0,1,2,Change from Baseline(kg),-6,-5,-4,-
14、3,-2,-1,0,Change from Baseline(cm),-4,-3,-2,-1,0,Change from Baseline(cm),0,10,20,30,40,50,60,70,80,Improvement Rates(%),*,托伐普坦急性失代偿心衰伴肾损伤患者临床有效性,Department of Cardiology,Kameda Medical Center,Japan Department of Cardiology,University Medical Center Groningen,The NetherlandsYuya Matsue,MD,PhDOn beha
15、lf of the AQUAMARINE Investigators and Patients,JCS 2015 Late Breaking Clinical Trials 4,主要终点 48-小时尿量,4997.2 ml,6464.4 ml,P 0.001,常规治疗组 托伐普坦组,Student t-test,呼吸困难缓解(李克特量表7分制),13.0%,19.4%,P=0.27,P=0.005,P=0.001,P=0.02,19.8%,38.3%,29.0%,51.9%,52.8%,68.5%,6 h,(%),其它,显著或适度改善,12 h,24 h,48 h,Tol,Conv,Tol,C
16、onv,Tol,Conv,Tol,Conv,Chi-squared test,肾功能恶化*,(%),27.8%,24.1%,P=0.642,*Defined as 0.3mg/dL increase from baseline within 48 hours,常规治疗组 托伐普坦组,Chi-squared test,结论(1),目前以袢利尿剂为主流的急性心衰治疗预后相当差袢利尿剂固有的缺陷使其难以成为急性心衰的理想治疗排水剂利尿剂如V2受体拮抗剂可利用渗透压来消除水肿，故不会导致肾功能损伤、血流动力学混乱和神经激素不平衡,结论(2),现有的数据显示对于稳定型心衰患者，利尿剂加用托伐普坦能产生更好的降低体重效果鉴于急性心衰治疗中的未满足需求，建议进行一项临床研究，其中袢利尿剂被排水利尿剂全部或大部分替代，我们期望研究的结果为：排水利尿剂优于排钠利尿剂，产生更好的利尿，但没有神经激素激活,
