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1、新药研究与开发概论,郑州大学 李雯,要求：（4学时）1、掌握先导化合物的概念，熟悉先导化合物的产生过程及其优化的一般方法。2、掌握前药和软药的概念及其在药物设计中的作用，熟悉常用的前药形式。,第一节 新药研究与开发的过程和方法 分为研究阶段和开发阶段：研究阶段强调学术和技术意义；开发阶段则强调市场价值和经济意义。新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称为新化学实体（New Chemical Entities,NCE）,并通过研究，使其尽可能成为上市药物；新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。,盐酸安妥沙星2009年05月31日中科院宣布，由中科院上海药物所自
2、主研发的第一个具有自主知识产权（专利号为ZL97106728.7）的国家一类氟喹诺酮类抗菌新药盐酸安妥沙星，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。这表明中国新药研发取得重大突破，中国百姓可以用上疗效更好、安全性更高、价钱更便宜的国产抗菌药。,中科院上海药物所科学家从1993年开始对氟喹诺酮类抗菌药物合成方法学、构效关系、成药性等开展了深入系统的研究工作。1997年，上海药物所申请了盐酸安妥沙星及其系列化合物的专利。2000年获得中国专利局授权的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。,一、新药发现的过程通常新药的发现分为四个主要阶段：（一）靶分子的确定和选择受体和酶。,17 MARCH 20
3、00 VOL 287 SCIENCE,1960,治疗药物的作用靶点,治疗药物的作用靶点总数483,酶抑制剂的研究,淀粉酶（Amylase）麦芽糖酶（maltase）.,淀粉,麦芽糖,淀粉,AMYLASE,MALTASE,葡萄糖,葡萄糖,酶抑制剂,Pig,Active Site,（二）靶分子的优化对靶分子的结构及其配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。,盐酸艾司洛尔,（三）先导化合物的发现对靶分子有较高的亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。,先导化合物(Lead compound,又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是
4、好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。,1、先导物的产生1.1 天然活性物 如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。,1.2 生物化学为基础 从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。,1.3 基于临床副作用或老药新用：长压定（抗高血压为主，促进毛发生长为副）发展出米诺地尔，局部用药治疗脱发症，抗高血压为副作用；磺胺利尿发展出噻嗪类利尿药物。,1.4 基于生物转化
5、如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。,1.5 药物合成中间体 如保肝作用的五味子丙素到联苯双酯。1.6 组合化学方法产生的先导物,1.7 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素血管紧张素在高血压发生中起重要作用，卡托普利,1.8 反义核苷酸 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。,所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。1.9 幸运发现的先导物：
6、1927年，Fleming，青霉素。,（四）先导化合物的优化生物利用度、化学稳定性以及代谢的稳定性。,1、烷基链或环的结构改造(1)剖裂：简化其类似物的操作吗啡到吗啡喃到哌替啶,(2)插烯规律：1935年，美国有机化学家FusonA-E1=E2A-B1=B2-E1-E2根据共轭效应的极性交替分布原则，插烯前后，原子A的功能和性质可以保持不变。,(3)变换同系物：对同系物增加或减少碳原子，或保持活性，或产生拮抗作用，或产生其他作用。例如从利福平增加碳原子得到利福喷丁，活性比原药强210倍。,2、生物电子等排(Bioisosteris)(1)定义：具有相似的物理和化学性质(体积、电负性、脂水分布系
7、数、立体化学等)，又能产相似生物活性的基团或分子。,(2)分类及特点：生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。,经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3-O-N=C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S-P=N+=-S-Br-Se-As=P+=-O-I-Te-Sb=As+=-NH-CH=Sb+=,非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。,可达到四个目的,（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。,（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用
8、。如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.,（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑,（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。血药浓度增加,作用时间延长.,生物电子等排体设计的主要方法,（1）经典的生物电子等排体：见各章（2）环等当体（ring equivalents）。一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。,环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体
9、拮抗剂：西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁,（3）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性：,（4）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。,又如:氯沙坦-替米沙坦 p246,（5）官能团的反转,3、前药原理,前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。,p31,前药设计的目的,1提高药物的选择性2.增加药物的化学稳定性3.延长药物的作用时间4.改善药物的吸收，提高生物利用度 5.
10、改善药物的溶解性 6.降低药物的毒副作用 7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受,前药修饰的方法,1形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2形成酰胺的前药修饰 胺类、羧酸类药物3形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类可以形成Schiffs碱、肟、缩醛或缩酮等,1.提高药物的选择性 5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。,2.增加药物的稳定性 前列腺素E2的化学性质不稳定，做
11、成前药，稳定性增加。,3.延长药物的作用时间 p33 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续24周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。,4.改善药物的吸收，提高生物利用度 又如：氨苄西林 匹氨西林，仑氨西林（p33),5.改善药物的溶解性扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。,6.降低药物的毒副作用 减小对胃肠道制激性 又如抗肿瘤药：美法仑 氮甲,7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受,四、软药和硬药,软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的
12、化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。,p34,软药的实例,硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。,硬药的实例,前列地尔，15羟基易在体内氧化成酮基而失活。将C15羟基移到C16，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。,前药和软药的区别？,前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出
13、体外。,五、孪药（Twin Drug）,孪药（twin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实际上也是一种前药。,阿司匹林对乙酰氨基酚的拼合,氨苄西林舒巴坦的拼合,二、新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化之间的重要过程。这一阶段主要分为两个部分：前期开发和后期开发。前期开发药物制备工艺和剂型工艺研究、临床前药理学和药效学研究、亚急性毒性研究、长期毒性研究、特殊毒理学研究、“三致”试验研究、有选择的I期临床
14、研究和早期的II期临床研究。,后期开发长期稳定性研究、最终剂型的确立、后期的的II期临床研究、III期临床研究、新药报批资料整理、新药申报和评价、新药上市后的再评价。,水浴式安瓿（口服液）检漏灭菌柜,新药的临床试验临床试验分为、期。期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例：20-30例,期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。要求：盲法对照试验；病例：100例
15、,期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。要求：具有足够样本数的盲法对照试验；病例：300例。,期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。病例：2000例,申报新药证书和生产批文 在期临床试验后，肯定新药的疗效、疗程、用法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等。然后报请国家SFDA审核同意后发新药证书和生产批文，进行试生产。,新药上市后监察(包括期临床试验)新药上市后
16、，继续收集有关疗效和毒副作用情况的阶段：新药广泛使用时，常会出现在研究或临床阶段不易发现的一些不良反应。故应收集这方面的资料和注意市场信息反馈，建立新药情报档案，为以后制定计划、研究和发展新品种提供参考。,新药制备工艺的改进和优化 为了进一步解决原料来源的可能变化，或降低合成方面的成本，或减少污染等原因所进行的后续。,第二节 新药研发的趋势,趋势之一,全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药有所增加中国医药工业发展势头良好,全球医药市场发展态势,2005年世界新药研发投入总额已达到570亿美元，近期研发投入保持持续增加。全球药物创新投资主要来自欧美等发达国家，一些原创型制药公司新药
17、研发投入甚至超过公司销售额的20。截至2008年美国制药研发投入已经连续增长了逾 26个年头。生物药品研究公司在新药和疫苗上的研发投入创造了652亿美元的新纪录，与 2007年相比新增投入20亿美元。,欧盟大力鼓励本国制药企业投资新药研发-2002年英国成立制药工业竞争协调委员会吸引新药研发投资;-2004年法国政府采取措施保护制药企业等，出资 20亿欧元(合 31亿美元)促进新药研发;2009年5月，欧盟宣布了首批l5项致力于克服“药物研发流程中研究瓶颈”的欧洲创新药物行动。15个项目研究为期 5年,获得经费共计 2.46亿欧元，其中欧盟资助经费 1.I亿欧元，欧洲制药工业提供经费 1.36
18、亿欧元。,表.20062008年全球批准上市新药种类与数量分布,20002009年中国医药工业发展情况 10年间,我国七大类医药工业总产值保持快速增长,从2000年的1834亿元增长到2009年的10048亿元,中国医药工业赢利水平稳步提高,趋势之二,新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需 8-12年的时间每个药品的平均研发费用约 8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力,制约我国医药产业发展的主要问题,自主创新水平低,新药结构比
19、重低,第三节 我国新药的分类和管理要求,药品注册管理的必要性1930s，美国，磺胺酏剂事件，107人死亡1950s，四环素广普抗菌口服药造成“四环素牙”1956年1961年，thalidomine事件，欧美、日本等国出生万余“海豹胎”婴儿197080s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾1990s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤,年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。由于服用该药物而诞生了 多名这种形状如海豹
20、一样的可怜的婴儿,反应停事件的受害者短肢畸形,一、我国药品注册与申报的规定 我国目前药品注册与申报根据国家药品监督管理局2007年7月10日发布的药品注册管理办法(试行)的相关规定进行。,二、化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在
21、国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,三、化学药品申报资料项目 根据以上化学药品注册分类不同，以下某些资料的要求和内容也有所不同。1、综述资
22、料(1)药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。(2)证明性文件：申请人合法登记证明文件、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书复印件、药物临床研究批件复印件、药品包装材料和容器注册证复印件等。(3)立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述。,(4)对主要研究结果的总结及评价：包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。(5)药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各
23、项内容的起草说明，相关最新文献或原发明厂商最新版的正式说明书原文及中文译文。(6)包装、标签设计样稿。,2、药学研究资料(1)药学研究资料综述。(2)原料药生产工艺的研究资料及文献资料：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件和操作步骤、精制方法及主要理化常数，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或夹杂的物质或其他中间产物。(3)确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。,(4)质量研究工作的试验资料及文献资料：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证等。(5)药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品：质量标准应当符合中
24、国药典现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版中国药典收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。,(6)样品的检验报告书：指申报样品的自检报告。临床研究前报送资料时提供至少1批样品的自检报告，完成临床研究后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。(7)辅料的来源及质量标准。(8)药物稳定性研究的试验资料及文献资料：包括采用直接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。(9)直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,3、药理毒理研究资料(1)药理毒理研究资料
25、综述。(2)主要药效学试验资料及文献资料。(3)一般药理研究的试验资料及文献资料。(4)急性毒性试验资料及文献资料。(5)长期毒性试验资料及文献资料。(6)过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。,(7)复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。(8)致突变试验资料及文献资料。(9)生殖毒性试验资料及文献资料。(10)致癌试验资料及文献资料。(11)依赖性试验资料及文献资料。(12)动物药代动力学试验资料及文献资料。,4、临床研究资料(1)同内外相关的临床研究资料综述。(
26、2)临床研究计划及研究方案。(3)临床研究者手册。(4)知情同意书样稿、伦理委员会批准件。(5)临床研究报告。,四、药品批准文号,2002年1月1日后统一实施的药品批准文号国药准字+1位字母+8位数字字母：H-化学药品，Z-中药，S-生物制品，B-保健药品，T-体外化学诊断试剂，F-药用辅料，J-进口分包装药品 数字：第1、2位为原批准文号的来源代码 第3、4位为公元年号 第5至8位为顺序号,五、药品命名及原则药品名称和命名依据是药品注册的内容之一存在问题上市药品中名称混乱比较严重，给医药工作者带来很大困难，表现在异物同名，同物异名。如心脉宁是降血脂的，心脉乐是降胆固醇的，心得宁是抗心律失常的
27、，而心得安是治疗高血压的。一字之差，易造成处方、配方、使用时的误差甚至事故新药必须按命名原则命名药品名称应符合科学化、系统化和简单化的要求,1药品名称包括通用名称和商品名称药品通用名称(generic name)，又称为药品法定名称(official name)，即列入国家药品标准的药品名称。已经作为药品通用名称的，不得作为药品商标使用药品商品名称(brand name)，又称专利名(proprietary name)，系已经工商行政管理部门批准注册，受其保护，并为该药品的专用商品名称化学药品名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。中药制剂的名称包括中文
28、名、汉语拼音、英文名生物制品名称包括通用名、汉语拼音、英文名,2药品命名原则（1）药品名称读音：应清晰易辨，全词不宜过长，应避免与目前已经使用的药品相似（2）同类药效药物：名称力求以适当方法显示这一关系；凡易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，不应采用我国药典收载的中文药品名称均为法定名称；英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名(INN)。有机药物化学名称根据中国化学学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定原则上与美国化学文摘(chemical abstract，CA)系统一致。外国的专利名，无论是外文拉丁化或中文名音译都不能采用,药品命名的基本方式以学名或来源命名；
29、以简化的化学名命名；以译音命名；以译音、译意混合命名；也有将药品与疗效相联系的商品名3有机化学药品的命名(1)有统一的通俗名，尽量采用：如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷(2)化学名比较短(一般不超过五个字)，采用化学名：如苯甲酸枸橼酸哌嗪等,(3)化学名比较长 采用化学基团简缩命名：要考虑与拉丁名称尽量对应，并防止所定名称得出和该药品不同的结构，如氯丙嗪(chlorpromazine)中文名与拉丁名相对应，也反映了一些化学基团，因“嗪”没标明什么“嗪”，不能通过中文名划出结构，故此名简而好。采用化学基团与音译结合命名：优点是与拉丁名较有联系，字数易控制，如苯巴比妥(phenobarbit
30、al)、苯妥英钠(phenytoinscdium),采用化学基团与意译相结合：如己烷雌酚(hexoestrolum)采用音译命名：时应尽量用通俗字，如地塞米松(dexamethasone)、可待因(codeine)(4)同类药品系统性：如磺胺类药、一般用“磺胺XX”(磺胺间甲氧嘧啶)；抗生素类，常用“XX霉素”，而头孢菌素类往往用“头孢XX”；半合成的抗生素，尚需在前面加化学基团字头，并注意简短而有区别，如“氨苄青霉素钠”、“苯唑青霉素钠”等(5)盐类或酯类药物：将酸名放在前面，碱或醇名放在后面如盐酸利多卡因、烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙酯等,4中成药的命名(1)根据实际剂型命名，剂型名列于后(2)如为单味成药，采用药材名与剂型结合命名，如益母草膏，胡蜂酒(3)复方中成药，可采用1)方内主要药材名称缩合命名，名称一般不超过五个字，如参苓白术散，由人参、茯苓、白术等十味药组成 2)主要药材名与功效结合命名，此命名法过去较常见，如桑菊感冒片。3)以几味药命名或加注，如六味地黄丸、八味沉香散关于中药材、无机化学药品、动植物提取的药品及各类制剂(包括复方制剂)的命名方法，尚有许多具体要求,1、试述新药研究的基本过程。2、试述发现先导化合物的主要途径并举药物发现实例加以说明。3、前药修饰是先导化合物优化的常用方法，试述其主要作用并举例说明。,谢谢,
